| 研究課題/領域番号 |
26242073
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
木越 英夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)
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| 研究分担者 |
北 将樹 筑波大学, 数理物質系, 准教授 (30335012)
大好 孝幸 筑波大学, 数理物質系, 助教 (90639303)
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| 研究期間 (年度) |
2014-06-27 – 2019-03-31
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| キーワード | アプリロニンＡ / 抗腫瘍性 / アクチン / チューブリン / 三元複合体 |
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| 研究実績の概要 |
アクチンとチューブリンとの三元複合体を形成する人工化合物については、アプリロニンＡのマクロラクトン部とスウィンホライドＡの側鎖部から設計したハイブリッド化合物の合成を達成できた。その生物活性を評価したところ、アプリロニンＡに相当するアクチン脱重合活性を示すとともに、チューブリンとの三元複合体の形成に対応する腫瘍細胞増殖阻害活性が確認できた。この結果により、チューブリンと結合するマクロラクトン部とアクチンと結合する側鎖部を適切に組み合わせることにより、アプリロニンＡに匹敵する強力な腫瘍細胞増殖阻害活性化合物を開発できることがわかった。
アプリロニンＡの簡略化アナログについては、チューブリンとの結合に不要であると考えられるマクロラクトン部の一部と側鎖部の一部の置換基を取り除いた類縁体を合成したが、腫瘍細胞増殖阻害活性は確認出来なかった。この結果は、マクロラクトン部を簡略化したためにチューブリンとの結合に需要なトリメチルセリン基の空間的な位置が移動してしまい、チューブリンとうまく相互作用できなってしまったと考えられる。
いくつかの人工類縁体についてアクチン上での安定立体配座を検討したところ、いくつかの化合物についてトリメチルセリン基がアプリロニンＡのそれと近いところに位置するものが確認できた。今後は、これらの化合物についての合成と生物活性評価を行う。
三元複合体を形成するブタチューブリンと形成しない酵母チューブリンのキメラチューブリンを作成し、アクチンーアプリロニンＡ複合体との相互作用に重要な領域を特定しようとしたが、その調製に手間取り明確な結果を得ることはできなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アプリロニンＡに相当する腫瘍細胞増殖阻害活性をもつ人工類縁体を創製できた。
キメラチューブリンの調製には手間取ったが、何とか調製することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
より強力な活性もつ簡略化アナログの開発を行う。
今回合成したハイブリッド化合物は、比較的簡単な構造をもつので、この化合物を用いた構造活性相関とプローブ開発を行う。
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