| 研究課題/領域番号 |
26242073
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
木越 英夫 筑波大学, 数理物質系(副学長), 副学長 (90169839)
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| 研究分担者 |
大好 孝幸 筑波大学, 数理物質系, 助教 (90639303)
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| 研究期間 (年度) |
2014-06-27 – 2019-03-31
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| キーワード | アプリロニンＡ / アクチン / チューブリン / タンパク質間相互作用 / 三元複合体 / 抗腫瘍性 |
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| 研究実績の概要 |
アクチンとチューブリンとの三元複合体を形成する人工化合物については、アプリロニンAのマクロラクトン部とスウィンホライドAの側鎖部から設計したハイブリッド化合物の合成を達成し、それがアプリロニンAに相当するアクチン脱重合活性を示すとともに、チューブリンとの三元複合体の形成に対応する腫瘍細胞増殖阻害活性が確認できた。そこで、アミノ酸部（トリメチルセリン基）について、光親和性基の導入の可能性を検討するために、いくつかの人工類縁体を設計した。この部分は三元複合体形成に極めて重要な部分であるので、この部分での光親和性基によるラベル化で得られる情報は重要な知見となる。これらの人工類縁体を合成し、生物活性を検定したところ、この部分の構造改変に生物活性が極めて敏感であることが判明した。アミノ酸部分については、さらに詳細な構造活性相関が必要である。
アプリロニンAの簡略化アナログについては、チューブリンとの結合に不要であると考えられるマクロラクトン部の一部と側鎖部の一部の置換基を取り除いた類縁体を合成したが、腫瘍細胞増殖阻害活性は確認出来なかった。この結果は、マクロラクトン部を簡略化したためにチューブリンとの結合に重要なトリメチルセリン基の空間的な位置が移動してしまい、チューブリンとうまく相互作用できなってしまったと考えられる。
いくつかの人工類縁体についてアクチン上での安定立体配座を検討したところ、いくつかの化合物についてトリメチルセリン基がアプリロニンAのそれと近いところに位置するものが確認できた。今後は、これらの化合物についての合成と生物活性評価を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
生物活性検定法を確立し、ハイブリッド化合物などの人工類縁体などの生物活性を容易に検定できるようになり、構造活性相関研究が進めらている。
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| 今後の研究の推進方策 |
天然及び人工の類縁体やプローブの探索、合成と生物活性検定を行なっていく。
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