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2016 年度 実績報告書

筋萎縮性側索硬化症とTDP-43:その始まりと広がり方 の分子神経病理学的解明

研究課題

研究課題/領域番号 26250017
研究機関新潟大学

研究代表者

高橋 均  新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)

研究分担者 小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
豊島 靖子  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
他田 真理  新潟大学, 脳研究所, 助教 (30646394)
清水 宏  新潟大学, 脳研究所, 助教 (40608767)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / 神経病理学 / 脳神経疾患 / 神経変性疾患 / TDP-43
研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、成人を侵す神経変性疾患である。病理学的には、残存する下位運動ニューロンの胞体内に出現するユビキチン陽性の封入体が病因に直結する所見とされてきた。2006年、この構成成分として核蛋白であるTDP-43が同定された。我々は孤発性及び家族性ALS剖検例について免疫組織化学的検証にて、本症が運動神経のみならずグリア細胞を含め広範な広がりをもつ疾患であること、さらにTDP-43の遺伝子変異を発見し、本症の発症にTDP-43が直接的に関わっていることを示した。本研究では、これまでの研究をさらに発展させ、ALSの細胞レベルでのTDP-43病理のはじまりと系統的選択性(運動神経の細胞死)の分子病態機序を明確にすることを目的とした。研究成果として、我々は、TDP-43がエクソン6内で複数の選択的Spを行い、その量を自己調節していることを見出した。驚いたことに、ALS患者脊髄では、この自己調節に関係する、正常とは異なるC末を有するTDP-43 mRNA(バリアント)の比率が増加していることを突き止めた。このバリアントがALS患者前角細胞にて同産物がTDP-43陽性の封入体と共局在することを確認した。このことから、この異常蛋白がALS病変のはじまりとなる可能性が示唆された。近年、ALSの原因タンパク質はliquid phaseという特殊なタンパク特性を持つことが指摘されている。本年度はこのバリアント産物がこのようなタンパク特性を持つかを精製タンパク質を用いて検証したが、本バリアントにはこのような特性は見いだせなかった。さらに、このシードの細胞毒性を遺伝子改変動物を作成し検証した。本バリアントの導入魚類では毒性を示唆する所見を得たが、マウスでは、12ヶ月例で、神経細胞死を認めなかった。本バリアントの本質的な意義について、引き続き検証が必要である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Familial amyotrophic lateral sclerosis with an I104F mutation in the SOD1 gene: multisystem degeneration with neurofilamentous aggregates and SOD1 inclusions.2017

    • 著者名/発表者名
      Jiang H, Shimizu H, Shiga A, Tanaka M, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: 37 ページ: 69-77

    • DOI

      10.1111/neup.12324

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Heterogeneity of cerebral TDP-43 pathology in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: Evidence for clinico-pathologic subtypes.2016

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi R, Tada M, Shiga A, Toyoshima Y, Konno T, Sato T, Nozaki H, Kato T, Horie M, Shimizu H, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol Commun

      巻: 4 ページ: 61 (1-13)

    • DOI

      10.1186/s40478-016-0335-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43.2016

    • 著者名/発表者名
      Koyama A, Sugai A, Kato T, Ishihara T, Shiga A, Toyoshima Y, Koyama M, Konno T, Hirokawa S, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res

      巻: 44 ページ: 5820-5836

    • DOI

      10.1093/nar/gkw499

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of patients with amyotrophic lateral sclerosis resulting in a totally locked-in state (communication Stage V).2016

    • 著者名/発表者名
      Hayashi K, Mochizuki Y, Takeuchi R, Shimizu T, Nagao M, Watabe K, Arai N, Oyanagi K, Onodera O, Hayashi M, Takahashi H, Kakita A, Isozaki E.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol Commun

      巻: 4 ページ: 107 (1-14)

    • DOI

      10.1186/s40478-016-0379-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Cerebral TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis.2017

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H.
    • 学会等名
      The 10th Congress of Asia Pacific International Academy of Pathology
    • 発表場所
      Bali, Indonesia
    • 年月日
      2017-04-24 – 2017-04-27
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A trade-off theory for TDP-43 proteinopathya ”robust yet fragile” nature of the autoregulation.2016

    • 著者名/発表者名
      Sugai A, Onodera O.
    • 学会等名
      The 4th Symposium on RNA Metabolism in Neurological Disease
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2016-11-10 – 2016-11-11
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of intracellular distribution of TDP-43 mRNA in affected spinal motor neuron with ALS.2016

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Koyama A, Sugai A, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O.
    • 学会等名
      Key stone symposium: Common Mechanisms of Neurodegeneration
    • 発表場所
      Keystone (Colorado), USA
    • 年月日
      2016-06-12 – 2016-06-16
    • 国際学会
  • [学会発表] The expression of Human endogenous retrovirus-K in the neuronal tissues of Japanese ALS patients.2016

    • 著者名/発表者名
      Ishihara T, Koyama A, Kato T, Takeuchi R, Tada M, Kakita A, Onodera O.
    • 学会等名
      Key stone symposium: Common Mechanisms of Neurodegeneration
    • 発表場所
      Keystone (Colorado), USA
    • 年月日
      2016-06-12 – 2016-06-16
    • 国際学会
  • [学会発表] Appearance of unique tau-positive astrocytes in the motor cortex in amyotrophic lateral sclerosis.2016

    • 著者名/発表者名
      竹内亮子, 清水 宏, 他田真理, 豊島靖子, 小野寺 理, 西澤正豊, 高橋 均, 柿田明美.
    • 学会等名
      第57回日本神経病理学会
    • 発表場所
      ホテルニューキャッスル(青森県・弘前市)
    • 年月日
      2016-06-01 – 2016-06-03

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公開日: 2018-01-16  

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