発達障害を中心とする精神疾患の生物学的基盤を検証するマウス総合解析システムの構築

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26250024
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 若菜 茂晴 国立研究開発法人理化学研究所, バイオリソースセンター, チームリーダー (90192434)
• 研究分担者: 掛山 正心 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (30353535) ; 古市 貞一 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50219094) ; 山末 英典 浜松医科大学, 医学部精神医学, 教授 (80436493)
• 研究期間 (年度): 2014-06-27 – 2017-03-31
• キーワード: 発達障害 / マウス / 表現型解析 / 自閉症スペクトラム

研究実績の概要

本研究班は「発達障害を中心とする精神疾患の生物学的基盤を検証する総合システムの構築」を目指すものである。研究代表者若菜は、ヒト精神疾患判断基準のDSM-5改訂に伴い、様々なモデルマウスの多面的な行動表現から7つの行動試験をリレーショナルに行うバッテリーを構築し、これまで19系統について実験を行い、その結果視覚的に各系統の特徴を示すことができた。
古市班員はCAPS2 KOマウスの小脳における遺伝子発現についてマイクロアレイ解析を行った結果、シナプス小胞の開口放出関連遺伝子Stx5aやSyt6の発現上昇、発達障害関連のRett症候群原因遺伝子MeCP2やオキシトシン受容体Oxtrの発現減少が明らかにした。社会行動の欠損などとの関連性について今後の研究が期待される。
掛山班員は、理研ENUミュータジェネシスで開発したGrin1突然変異体における社会的競争状態における行動パターンの変化について検証し、新奇環境並びに自由運動下での活動性はむしろ対照動物よりも高いことが確認され、加えて集団生活条件下においても同様な結果が示された。早産出生マウスなど他の発達障害モデルマウスでも同様の表現型を確認していることから、マウス社会的競争環境のテストパラダイムは表現型解析システムとして有効であることが強く示唆した。
山末班員はヒト自閉スペクトラム症当事者における社会的コミュニケーションの障害の背景の社会的認知の困難や脳機能不全を同定し、それに対するオキシトシン点鼻投与の改善効果とその関連分子の遺伝子多型との関連を示した。
このように発達障害を中心とする精神疾患の生物学的基盤には多くの遺伝子が関与していることが示唆され、マウスにおける多角的な行動解析バッテリーシステムの構築とヒト臨床試験の知見により多くの成果が期待される。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A spontaneous and novel Pax3 mutant mouse that models Waardenburg syndrome and neural tube defects (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Miura I, Ohba H, Shimamoto C, Iwayama Y, Wakana S, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Gene 巻: 607 ページ: 16-22
  • DOI: 10.1016/j.gene.2016.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein-restricted diet during pregnancy after insemination alters behavioral phenotypes of the progeny (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuse T, Miyake K, Kohda T, Kaneda H, Hirasawa T, Yamada I, Kushida T, Kashimura M, Kobayashi K, Ishino F, Kubota T, Wakana S.
  • 雑誌名: Genes & Nutrition 巻: 12 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s12263-016-0550-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin receptor gene variations predict neural and behavioral response to oxytocin in autism (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Otowa T, Abe O, Kuwabara H, Aoki Y, Natsubori T, Takao H, Kakiuchi C, Kondo K, Ikeda M, Iwata N, Kasai K, Sasaki T, Yamasue H.
  • 雑誌名: Social Cognitive and Affective Neuroscience 巻: 12 ページ: 496-506
  • DOI: 10.1093/scan/nsw150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe ocular phenotypes in Rbp4-deficient mice in the C57BL/6 genetic background (2016)
  • 著者名/発表者名: Shen J, Shi D, Suzuki T, Xia Z, Zhang H, Araki K, Wakana S, Takeda N, Yamamura K, Jin S, Li Z.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 96 ページ: 680-691
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperactivation of JAK1 tyrosine kinase induces stepwise, progressive pruritic dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Fukada T, Nishida K, Nakayama M, Matsuda M, Miura I, Dainichi T, Fukuda S, Kabashima K, Nakaoka S, Bin BH, Kubo M, Ohno H, Hasegawa T, Ohara O, Koseki H, Wakana S, Yoshida H.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 126 ページ: 2064-2076
  • DOI: 10.1172/JCI82887
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATF7 ablation prevents diet-induced obesity and insulin resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Maekawa T, Yoshida K, Furuse T, Kaneda H, Wakana S, Ishii S.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 478 ページ: 696-702
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of mutations through dominant screening for obesity using C57BL/6 substrains (2016)
  • 著者名/発表者名: Hossain MS, Asano F, Fujiyama T, Miyoshi C, Sato M, Ikkyu A, Kanno S, Hotta N, Kakizaki M, Honda T, Kim SJ, Komiya H, Miura I, Suzuki T, Kobayashi K, Kaneda H, Kumar V, Takahashi JS, Wakana S, Funato H, Yanagisawa M.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 6 ページ: 32453
  • DOI: 10.1038/srep32453
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-throughput discovery of novel developmental phenotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Dickinson ME, Tamura M, Wakana S, Yoshiki A, Brown SD, M, Murray SA. et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 537 ページ: 508-514
  • DOI: 10.1038/nature19356
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Funato H, Miyoshi C, Fujiyama T, Miura I, Suzuki T, Wakana S, Joseph S Takahashi JS, Yanagisawa M, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 539 ページ: 378-383
  • DOI: 10.1038/nature20142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paternal Aging Affects Behavior in Pax6 Mutant Mice: A Gene/Environment Interaction in Understanding Neurodevelopmental Disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki K, Furuse T, Kimura R, Tucci V, Kaneda H, Wakana S, Osumi N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0166665
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin efficacy is modulated by dosage and oxytocin receptor genotype in young adults with high-functioning autism: A 24-week randomized clinical trial (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosaka H, Okamoto Y, Munesue T, Yamasue H, Inohara K, Fujioka T, Anme T, Orisaka M, Ishitobi M, Jung M, Fujisawa T, Tanaka S, Arai S, Asano M, Saito D, Sadato N, Tomoda A, Omori M, Sato M, Okazawa H, Higashida H, Wada Y.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 6 ページ: e872
  • DOI: 10.1038/tp.2016.152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of Ca2+-dependent activator protein for secretion 1 (CAPS1) with septin family proteins in mouse brain (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosono M, Shinoda Y, Hirano T, Ishizaki Y, Furuichi T, Sadakata T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 617 ページ: 232-235
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.02.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAPS1 stabilizes the state of readily releasable synaptic vesicles to fusion competence at CA3-CA1 synapses in adult hippocampus (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Y, Ishii C, Fukazawa Y, Sadakata T, Ishii Y, Sano Y, Iwasato T, Itohara S, Furuichi T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 31540
  • DOI: 10.1038/srep31540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of gene expression in Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (Cadps2) knockout cerebellum using GeneChip and KEGG pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Sadakata T, Shinoda Y, Ishizaki Y, Furuichi T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.068
  • 査読あり
• [学会発表] Behavioral-phenotypic characterization of mice that were exposed to abnormal methyl donor metabolism in utero (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakana S, Furuse T.
  • 学会等名: RIKEN Epigenetics in Tsukuba
  • 発表場所: 理化学研究所（茨城県・つくば市）
  • 年月日: 2017-02-16 – 2017-02-17
  • 招待講演
• [学会発表] マルチモダリティMRI指標を活用した自閉スペクトラム症のオキシトシン治療の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 学会等名: 次世代脳プロジェクト 冬のシンポジウ AMED企画シンポジウム「革新的技術開発と治療戦略の最前線」
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-12-20
  • 国際学会
• [学会発表] 対人交渉の困難さの治療薬開発-;アタッチメントホルモン“オキシトシン”の治療応用- (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 学会等名: 第26回静岡県こどもの精神保健フォーラム
  • 発表場所: 静岡県・沼津市
  • 年月日: 2016-11-27
  • 国際学会
• [学会発表] オキシトシンと社会的コミュニケーションの障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 学会等名: 第6回社会神経科学研究会
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県・岡崎市）
  • 年月日: 2016-11-24
  • 国際学会
• [学会発表] オキシトシンと社会行動の障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 学会等名: 第50回日本小児内分泌学会イブニングセミナー
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Progress of late-onset screen in the IMPC ageing pipeline at Japan Mouse Clinic (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakana S.
  • 学会等名: KOMP2 & IMPC Annual Consortium Meeting
  • 発表場所: Rockville
  • 年月日: 2016-10-12 – 2016-10-14
  • 国際学会
• [学会発表] オキシトシン経鼻剤による社会的コミュニケーションの障害の治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 学会等名: 第135回日本薬理学会関東部会シンポジウム2
  • 発表場所: アクトシティ浜松 研修交流センター（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2016-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] An application of neuroimaging to satisfy unmet medical needs associated with autism spectrum disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasue H.
  • 学会等名: JSBN-RIEMS joint Symposium “International educational symposium of prosocial behavior”, 25th JSBN
  • 発表場所: ホテル・サンミ倶楽部（静岡県・熱海市）
  • 年月日: 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Grin1ミュータントマウスの社会性行動の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 京相和貴、宇治田和佳、若菜茂晴、遠藤のぞみ、掛山正心
  • 学会等名: 第25回日本行動神経内分泌研究会
  • 発表場所: ホテル・サンミ倶楽部（静岡県・熱海市）
  • 年月日: 2016-09-13 – 2016-09-15
• [学会発表] Principles of mouse phenotyping (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakana S.
  • 学会等名: 2016 KALAS International Symposium
  • 発表場所: Gyeongju
  • 年月日: 2016-08-24 – 2016-08-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] メチオニン関連遺伝子欠損マウスを母体とした仔の行動表現型解解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古瀬民生、幸田尚、三宅邦夫、三浦郁生、串田知子、山田郁子、柏村実生、金田秀貴、小林喜美男、石野史敏、若菜茂晴
  • 学会等名: 第5回日本DOHaD研究会学術集会
  • 発表場所: 国立成育医療研究センター
  • 年月日: 2016-07-23 – 2016-07-24
• [学会発表] Phenotypic analysis of wild-type progeny which recipient mother carries mutation in one-carbon-metabolism related gene (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuse T, Kohda T, Miyake K, Kushida T, Yamada I, Kashimura M, Miura I, Kaneda H, Kobayashi K, Ishino F, Wakana S.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] Early weaning induces high-dominance social behavior of mice under group-housed conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Ujita W, Endo N, Ichikawa D,Saito T, Oyama H, Kakeyama M.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 遺伝子情報による自閉スペクトラム症に対するオキシトシン投与効果の予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト精神疾患モデルマウス行動表現型のRDoC (Research Domain of Criteria）マトリックスへの試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 若菜茂晴、古瀬民生、山田郁子、串田知子、柏村実生
  • 学会等名: 第63回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: ミューザ川崎（神奈川県・川崎市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [学会発表] IMPC行動表現型解析におけるコントロールデータの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田郁子、串田知子、柏村実生、鈴木智広、金田秀貴、小林喜美男、三浦郁生、古瀬民生、若菜茂晴
  • 学会等名: 第63回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: ミューザ川崎（神奈川県・川崎市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [学会発表] Predictability Of Oxytocin’s Efficacy With Genotype Information In Autism Spectrum Disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamasue H.
  • 学会等名: SOBP's 71st Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] 高次脳機能の健康を阻害する幼少期の環境要因と遺伝要因 (2016)
  • 著者名/発表者名: 掛山正心
  • 学会等名: 第86回日本衛生学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 旭川市民文化会館（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] マウス表現型解析の標準化と疾患モデルマウス開発への新たな展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 若菜茂晴
  • 学会等名: 慶應義塾大学医学部 坂口記念システム医学講座セミナー
  • 発表場所: 慶應義塾大学信濃町キャンパス（東京都・新宿区信濃町）
  • 年月日: 2016-04-26 – 2016-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Challenging to the Autophagy related screen in the aging pipeline (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakana S.
  • 学会等名: IMPC-INFRAFRONTIER Strasburg meeting
  • 発表場所: Strasburg
  • 年月日: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • 国際学会
• [図書] 実験医学別冊 マウス表現型解析スタンダード (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊川正人、高橋智、若菜茂晴 編集
  • 総ページ数: 347
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「自閉症スペクトラム症とオキシトシン」Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山末英典
  • 総ページ数: 206-211
  • 出版者: 中外医学社