DNA維持メチル化の破綻による発ガン機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26250027
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: DNAM維持メチル化 / Dnmt1 / ユビキチン化 / ヒストンH3 / DNAメチル化異常 / 発がん

研究実績の概要

DNAメチル化は、比較的安定な細胞記憶として機能し、分化した細胞の形質維持に必須の役割を果たしている。細胞増殖に伴いDNAメチル化パターンが正確に娘細胞に伝播されないと、未分化性の獲得等の形質変化につながりガン発症や悪性化の原因となる。申請者は、これまでDNAメチル化の伝播にUhrf1依存的なヒストンH3のユビキチン化が重要であることを見いだした。すなわち、DNA維持メチル化を司るDnmt1がヒストンH3ユビキチン化を認識してDNAメチル化部位に集積するものと考えられた。この知見は、ヒストンH3のアセチル化・メチル化修飾が、DNAメチル化制御に大きく関わっていることを示唆している。本年は、Dnmt1によるユビキチン化ヒストンH3の認識を結晶構造科学的に解析し、ヒストンH3のどの部位がDnmt1との結合に関わっているかを同定し、またその部位のアセチル化・メチル化修飾と、発がんとの関連について検討した。その結果、１）Dnmt1のRFTS部位が、ヒストンH3のK18およびK23の2ヶ所の２つのモノユビキチン化を認識してDNA複製部位に集積すること、２）RFTSとH3K18Ub/K23Ubとの結合様式は全く新規のもので、２つのユビキチン分子およびヒストンH3のアミノ末端テールを同時に、かつ異なる様式で認識すること、３）これら3ヶ所の認識により、RFTSとH3K18Ub/K23Ubとの結合は数ナノモル程度の非常に強いものであることが分かった。４）RFTSとH3K18Ub/K23Ubとの結合によりDnmt1分子の構造変化を引き起こし、不活性型Dnmt1が活性化型に変換することが分かった。現在、ヒストンH3分子のK18およびK23のアセチル化・メチル化と発がんについて解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] キュリー研究所(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: キュリー研究所
• [雑誌論文] Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation regulates maintenance of DNA methylation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi L, Nishiyama A, Misaki T, Johmura Y, Ueda J, Arita K, Nagao K, Obuse C, Nakanishi M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) ページ: 55.
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00136-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A combination of genetic and biochemical analyses for the diagnosis of PI3K-AKT-mTOR pathway-associated megalencephaly. (2017)
  • 著者名/発表者名: Negishi Y, Miya F, Hattori A, Johmura Y, Nakagawa M, Ando N, Hori I, Togawa T, Aoyama K, Ohashi K, Fukumura S, Mizuno S, Umemura A, Kishimoto Y, Okamoto N, Kato M, Tsunoda T, Yamasaki M, Kanemura Y, Kosaki K, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: BMC Med Genet. 巻: 18(1) ページ: 4
  • DOI: 10.1186/s12881-016-0363-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HP1 regulates the localization of FANCJ at sites of DNA double-strand breaks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Togashi Y, Johmura Y, Miyoshi Y, Nobuoka S, Nakanishi M, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(10) ページ: 1406-1415
  • DOI: 10.1111/cas.13008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple facets of p53 in senescence induction and maintenance (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107(11) ページ: 1550-1555
  • DOI: 10.1111/cas.13060.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aurora B twists on histones for activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: 15(24) ページ: 3321-3322
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1224758
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Defective DNA repair increases susceptibility to senescence through extension of Chk1-mediated G2 checkpoint activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Yamashita E, Shimada M, Nakanishi K, Nakanishi M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 31194
  • DOI: 10.1038/srep31194
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of autoactivation circuitry on Aurora B-mediated H2AX-pS121 in mitosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Goshima T, Matsuo H, Johmura Y, Haruta M, Murata K, Tanaka H, Ikawa M, Nakanishi K, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 12059
  • DOI: 10.1038/ncomms12059
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma membrane/cell wall perturbation activates a novel cell cycle checkpoint during G1 in Saccharomyces cerevisiae. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Al-Zain A, Schroeder L, Nakanishi M, Ikui AE.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113(25) ページ: 6910-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1523824113.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of Endogenous Retroviruses in Dnmt1(-/-) ESCs Involves Disruption of SETDB1-Mediated Repression by NP95 Binding to Hemimethylated DNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sharif J, Endo TA, Nakayama M, Karimi MM, Shimada M, Katsuyama K, Goyal P, Brind'Amour J, Sun MA, Sun Z, Ishikura T, Mizutani-Koseki Y, Ohara O, Shinkai Y, Nakanishi M, Xie H, Lorincz MC, Koseki H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 19(1) ページ: 81-94
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.03.013.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ヒストンユビキチン化・脱ユビキチン化によるDNA維持メチル化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
• [学会発表] Cell Cycle Control in Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Naknishi
  • 学会等名: The Korean Society for Molecular and Cellular Biology(KSMCB)
  • 発表場所: COEX ソウル市 韓国
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DNA damage response and repair in cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Naknishi
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [備考] 東大医科研癌防御シグナル分野 研究業績
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cancer-cell-biology/type1/research1.html