肥満による発癌促進機構の解明とその予防法開発への応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26250028
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 原 英二 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 細胞老化 / 肥満 / 腸内細菌 / 発がん

研究実績の概要

肥満に伴う腸内細菌叢の変化とそれによって引き起こされる発がん誘導機構の詳細を明らかにすることを目指した研究を行い、今年度は以下の研究結果を得た。
（１）肥満に伴い二次胆汁酸が増加するメカニズムについて解析を行った結果、次のことを明らかにした。肥満するとコレステロールの摂取量が増えるため、一次胆汁酸の量が増加する。十二指腸に分泌された一次胆汁酸はその殆どが小腸で再吸収される（腸肝循環）が、一部は大腸へ移行するため、大腸の一次胆汁酸濃度が高くなる。多くの腸内細菌は一次胆汁酸に抵抗性を持たないため、高濃度の一次胆汁酸の存在下では増殖出来ず、結果的に二次胆汁酸産生菌などの一次胆汁酸に耐性を有する菌が選択的に増えた可能性が高いことがマウス及び腸内細菌の培養液を用いた実験により明らかになった。
（２）二次胆汁酸がSASPを誘導する作用機序の解明を試みた結果、次のことを明らかにした。培養肝星細胞を用いた実験により、高濃度の二次胆汁酸はそれ自身が肝星細胞にDNA損傷を引き起こし、細胞老化とそれに伴うサイトカイン等の分泌促進（SASP)を起こすが、肥満によって腸管に増加するグラム陽性菌の構成因子であるリポタイコ酸と協調することで、DNA損傷の程度を更に増大させ、細胞老化及びSASPの誘導を加速していることを明らかにした。更に、マウスを用いた実験により、培養細胞で明らかにした上記メカニズムが生体でも働いていることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gut Microbiota Promotes Obesity-Associated Liver Cancer through PGE2-Mediated Suppression of Antitumor Immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Loo, T.M., Kamachi, F., Watanabe, Y., Yoshimoto, S., Kanda, H., Arai, Y., Nakajima-Takagi, Y., Iwama, A., Koga, T., Sugimoto, Y., Ozawa, T., Nakamura, M., Kumagai, M., Watashi, K., Taketo, M.M., Aoki, T., Narumiya, S., Oshima, M., Arita, M., Hara, E. & Ohtani, N.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0932
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The impact of SASP and its potential as a therapeutic target for senescence-associated diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watabnabe, S., Kawamoto, S., Ohtani, N., & Hara, E.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13184
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Okada, R., Nagao, K., Kawamata, Y., Hanyu, A., Yoshimoto, S., Takasugi, M., Watanabe, S., Kanemaki, M.T., Obuse, C. & Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ncomms15287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腸内細菌による発がん制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本臨床栄養学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-10-08 – 2016-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity and cancer : a gut microbial connection (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and liver cancer : a gut microbial connection (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: FASEB Conference, Liver Biology
  • 発表場所: West palm beach, FL, USA
  • 年月日: 2016-06-26 – 2016-06-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Obesity, the gut microbiome and liver cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: EASL The International Liver Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 大阪大学微生物病研究所原研究室
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molmicro/