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2015 年度 実績報告書

融合遺伝子発現による骨軟部肉腫の統合的モデル化と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 26250029
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

中村 卓郎  公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (00180373)

研究分担者 森 誠一  公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (10334814)
黒田 雅彦  東京医科大学, 医学部, 教授 (80251304)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード発がん / 融合遺伝子 / 骨軟部肉腫 / 動物モデル / Ewing肉腫 / 胞巣状軟部肉腫 / CIC-DUX4 / 転移機構
研究実績の概要

融合遺伝子導入モデルの解析:胞巣状軟部肉腫については、血行性転移機構の解析を進めた。前年度までに、腫瘍細胞による血管周皮細胞の誘導が重要であると予測されていたので、腫瘍細胞の培養上清を用いて血管周皮細胞の遊走能を調べた。その結果、培養上清中に遊走因子の存在が示唆されたため、液体クロマトグラフィーと質量分析を用いて遊走因子候補を同定した。また、血管侵襲機能を解析する目的で腫瘍細胞と血管内皮の相互作用を解析し、胞巣状軟部肉腫が血管内皮のシートを通過する能力を有することが明らかになった。一方、CIC-DUX4肉腫においては、遺伝子発現解析を進め、新たな標的遺伝子の中からバイオマーカーとしても有用と思われるCyclin D2とMuc5ACを同定した。CIC-DUX4肉腫ではEwing肉腫と比較して細胞回転が有意に亢進しているが、Cyclin D2はその責任分子である可能性も考えられた。また、Ewing肉腫の系においては、骨髄内移植とin vivoイメージングを用いてヒト肉腫の転移を再現する系を立ち上げた。同じEwing肉腫の中にも、肺転移またはリンパ節転移を示す指向性の異なる腫瘍が存在することが明らかになり、その責任分子を探索する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

融合遺伝子モデルはこれまでに4種類を確立した。新たな系統の樹立は達成出来なかったが、既存の4種類の系統の解析が着実に進展する一方で、転移機構に新たな発見が得られた。Ewing肉腫では、腫瘍細胞の骨髄内移植を行うことで、従来見られなかった自発的転移が高頻度で発生し、in vivoイメージングと併用することで、今後の転移抑制治療の良いモデルとなることが期待出来る。特に、転移指向性の異なるモデルが得られたことは、転移の分子機構の解析に新しい展開が期待出来る。一方、胞巣状軟部肉腫の系では、血管新生・血管侵襲を制御する分子機構に関する研究が着実に進んでいる。両者は異なる責任分子が関与していると考えられるが、その同定作業を進めている。これらの分子が同定されれば、新たな分子標的治療法の開発にも繋がる。CIC-DUX4肉腫においてはバイオマーカーとしてCyclin D2とMuc5ACが同定された。特に、前者は機能的にも腫瘍の増殖と直結することから、この経路を標的とした治療法の検討も開始している。以上、腫瘍系統の増加はないものの、確立したモデル系での解析が進み、肉腫の発生・進展機構に対する理解が深まった。

今後の研究の推進方策

これまでに樹立した4種類の系統の内、胞巣状軟部肉腫とEwing肉腫については、特に血行性転移機構の解析に焦点を置く。胞巣状軟部肉腫においては、血管新生と血管侵襲機構の解析を行う。またEwing肉腫においては、骨髄内移植を利用して転移指向性の解析を行う。また、転移機構とは別に、胞巣状軟部肉腫においてはASPL-TFE3の腫瘍化に重要な新規会合因子を同定する。さらに、Ewing肉腫と胞巣状軟部肉腫においてChIP-Seq解析を進めてEWS-FLI1やASPL-TFE3の転写制御機構やエンハンサーとの関係性の解明、標的遺伝子の同定を行う。
一方、滑膜肉腫モデルにおいては、SYT-SSX1の重要な協調遺伝子として同定したmiR214の機能について、特に間質細胞に対する影響に焦点を置いた研究を進める。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 謝辞記載あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 6件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Georgetown University/Stanford University/Tulane University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Georgetown University/Stanford University/Tulane University
  • [国際共同研究] Curie Institute(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      Curie Institute
  • [国際共同研究] Medical University of Vienna(オーストリア)

    • 国名
      オーストリア
    • 外国機関名
      Medical University of Vienna
  • [国際共同研究] University of Ulm(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      University of Ulm
  • [雑誌論文] ZFP521 contributes to pre-B-cell lymphoma genesis through modulation of the pre-B-cell receptor signaling pathway2016

    • 著者名/発表者名
      Hiratsuka T, Takei Y, Ohmori R, Imai Y, Ozeki M, Tamaki K, Nakamura T, Tsuruyama T
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1038/onc.2015.385

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MEIS1-mediated transactivation of synaptotagmin like 1 promotes CXCL12/CXCR4 signaling and leukemogenesis2016

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama T, Nakatake M, Kuwata T, Couzinet A, Goitsuka R, Tsutsumi S, Aburatani H, Valk PM, Delwel R, Nakamura T
    • 雑誌名

      J Clin Invest

      巻: 126 ページ: 1664-1678

    • DOI

      10.1172/JCI81516

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The role of Trib1 in myeloid leukaemogenesis and differentiation2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T
    • 雑誌名

      Biochem Soc Trans

      巻: 43 ページ: 1104-1107

    • DOI

      10.1042/BST20150110

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Loss of homeodomain transcription factor Prep1 perturbs adult hematopoiesis in the bone marrow2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshioka K, Oda A, Notsu C, Ohtsuka T, Kawai Y, Suzuki S, Nakamura T, Mabuchi Y, Matsuzaki Y, Goitsuka R
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 5 ページ: 7826

    • DOI

      10.1371/jounal.pone.01036107

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Modeling Ewing's sarcoma and fusion gene-associated sarcoma: Tools to investigate cell-of-origin, metastatic mechanisms and genetic pathwaysodeling Ewing's sarcoma and fusion gene-associated sarcoma: Tools to investigate cell-of-origin, metastatic mechanisms and genetic pathways2015

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      日本肉腫学会記念シンポジウム
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2015-12-03 – 2015-12-04
    • 招待講演
  • [学会発表] Mouse models for fusion gene-associated sarcoma: a comprehensive approach2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T
    • 学会等名
      第74回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2015-10-08 – 2015-10-10
    • 招待講演
  • [学会発表] マウスモデルを用いた肉腫転移機構の解析2015

    • 著者名/発表者名
      中村卓郎
    • 学会等名
      in vivoイメージングフォーラム2015
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-09-17 – 2015-09-18
    • 招待講演
  • [学会発表] Osteochondrogenic progenitors of mouse embryo as Ewing sarcoma cell-of-origin2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T
    • 学会等名
      ASSET-ENCCA Ewing Meeting
    • 発表場所
      Paris, France
    • 年月日
      2015-05-15 – 2015-05-16
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The role of Trib1 in myeloid leukemogenesis and differentiation2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T
    • 学会等名
      Tribbles pseudokinases at the crossroads of metabolism, cancer, immunity and development
    • 発表場所
      Budapest, Hungary
    • 年月日
      2015-04-22 – 2015-04-24
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Molecular dissection of leukemic cell expansion in vivo2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T
    • 学会等名
      SNUCRI Cancer Symposium
    • 発表場所
      Hwasun Kumho Resort, Korea
    • 年月日
      2015-04-01 – 2015-04-04
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] がん研究会がん研究所発がん研究部

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/research/003.html#01

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公開日: 2017-01-06   更新日: 2022-02-02  

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