融合遺伝子発現による骨軟部肉腫の統合的モデル化と治療応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26250029
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00180373)
• 研究分担者: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんゲノム研究部, 主任研究員 (10334814) ; 黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (80251304)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 発がん / 融合遺伝子 / 骨軟部肉腫 / 胞巣状軟部肉腫 / CIC-DUX4肉腫 / 滑膜肉腫 / Ewing肉腫 / 動物モデル

研究実績の概要

胞巣状軟部肉腫・CIC-DUX4肉腫・滑膜肉腫・Ewing肉腫の４つのマウスモデルについて研究を進めた。
胞巣状軟部肉腫で頻繁に観察される血管侵襲は、腫瘍細胞による血管内皮に対する透過性の亢進が重要で、この機能をASPSCR1-TFE3標的遺伝子GPNMBが制御している可能性が示された。TFEファミリー遺伝子とASPSCR1との融合遺伝子間における発がん機能の比較から、TFE3とTFEBにのみ肉腫誘導機能が確認された。発がんに重要な機能モチーフと特異的共役因子の同定を進めている。
CIC-DUX4肉腫モデルの遺伝子発現解析から、Ccnd2、Ret、Bcl2の腫瘍増殖において重要であることが示唆され、これらの特異的阻害剤による増殖抑制効果を確認した。また、in vivoにおける腫瘍抑制効果を検討し、トラベクテジンの有効性が明らかになった。
滑膜肉腫の発生と進展においてSYT-SSX1に協調する遺伝子としてmiR214を同定していたが、miR214は腫瘍随伴性マクロファージを誘導し、腫瘍微小環境の改変を惹起することが示された。
Ewing肉腫の原因遺伝子EWS-FLI1による遺伝子発現制御機構を明らかにする目的で、グローバルなDNA結合をChIP-seqにより解析した。マウスEwing肉腫においてもEWS-FLI1は(GGAA)nマイクロサテライト配列やETS結合配列を認識していることやエンハンサー領域への結合が示された。一方、(GGAA)nマイクロサテライト配列はヒトとマウスで共通する領域に必ずしも保存されていないことがわかり、標的遺伝子に対する未知の発現制御機構が存在する可能性も考えられた。また、EWS-FLI1と協調的にDNAに結合する転写因子としてFoxファミリー蛋白が同定され、新たな標的遺伝子もあきらかになった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Georgetown University/University of California San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Georgetown University/University of California San Francisco
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] University of Glasgow(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Glasgow
• [雑誌論文] Modeling alveolar soft part sarcoma unveils novel mechanisms of metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Shimizu R, Takazawa Y, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77 ページ: 897-907
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2486
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Takuro Nakamura CIC-DUX4 induces small round cell sarcomas distinct from Ewing sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Takazawa Y, Antonescu CR, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3351
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transposon insertional mutagenesis in mice identifies human breast cancer susceptibility genes and signatures for stratification (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Jenjaroenpun P, Pillai AM, Ivshina AV, Ow GS, Efthimios M, Zhiqun T, Tan TZ, Lee SC, Rogers K, Ward JM, Mori S, Adams DJ, Jenkins NA, Copeland NG, Ban KH, Kuznetsov VA, Thiery JP
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 114 ページ: E2215-E2224
  • DOI: 10.1073/pnas.1701512114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum miR-143 levels predict the pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Y, Akiyoshi T, Inoue R, Murofushi K, Yamamoto N, Fukunaga Y, Ueno M, Baba H, Mori S, Yamaguchi T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined experience of six independent laboratories attempting to create an Ewing sarcoma mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Minas TZ, Surdez D, Javaheri T, Tanaka M, Howarth M, Kang HJ, Han J, Han ZY, Sax B, Kream BE, Hong SH, Celik H, Tirode F, Tuckermann J, Toretsky JA, Kenner L, Kovar H, Lee S, Sweet-Cordero EA, Nakamura T, Moriggl R, Delattre O, Uren A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9388
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Co-operative leukemogenesis in acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia reveals C/EBPα as a common target of TRIB1 and PML/RARA (2016)
  • 著者名/発表者名: Keeshan K, Vieugue P, Chaudhury S, Rishi L, Gaillard C, Liang L, Garcia E, Nakamura T, Omidvar N, Kogan SC
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 101 ページ: 1228-1236
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.138503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT5A modulates chemokine receptor CCR6 expression and enhances pre‐B cell growth in a CCL20‐dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuruyama T, Hiratsuka T, Aini W, Nakamura T
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 117 ページ: 2630-2642
  • DOI: 10.1002/jcb.25558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel small hairpin RNAs that do not require processing by dicer or AGO2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Itano K, Harada Y, Asada K, Oikawa K, Kashiwazako M, Okuyama H, Kumagai K, Takanashi M, Sudo K, Ikeda N, Kuroda M.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 24 ページ: 1278-1289
  • DOI: 10.1038/mt.2016.81
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Topical use of angiopoietin-like protein 2 RNAi-loaded lipid nanoparticles suppresses corneal neovascularization (2016)
  • 著者名/発表者名: Taketani Y, Usui T, Toyono T, Shima N, Yokoo S, Kimakura M, Yamagami S, Ohno S, Onodera R, Tahara K, Takeuchi H, Kuroda M.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 5 ページ: e292
  • DOI: 10.1038/mtna.2016.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨軟部肉腫の発症と転移機構の研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 金沢大学がん制御研究所共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-02-14 – 2017-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] 肉腫における微小環境 マウスモデルを用いた解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第1回日本肉腫学会年次総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Ewing肉腫の発生と悪性化におけるETS融合遺伝子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] A novel synovial sarcoma mouse model identifies cooperative genetic pathways with SS18-SSX1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Nakamura T
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Studying novel aspects of cancer metastatic mechanisms using mouse models for sarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] がんのモデルマウス 動物個体を使った研究の面白さと将来性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム若手技術講習会
  • 発表場所: 茅野
  • 年月日: 2016-09-18 – 2016-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] Signaling and transcriptional network in myeloid leukemogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 浦安
  • 年月日: 2016-07-13 – 2016-07-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 融合遺伝子発現とマウスモデルが明らかにする肉腫の発生進展機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
  • 招待講演
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん研究所発がん研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/index.html
• [産業財産権] プロレニン遺伝子またはプロレニン受容体遺伝子の発現を抑制する一本鎖核酸分子およびその用途 (2016)
  • 発明者名: 黒田雅彦
  • 権利者名: 北海道大学、株式会社ボナック、東京医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/089216
  • 出願年月日: 2016-12-29
  • 外国
• [産業財産権] 遺伝子発現制御のための発現制御核酸分子およびその用途 (2016)
  • 発明者名: 黒田雅彦、大野慎一郎
  • 権利者名: 東京医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-168499
  • 出願年月日: 2016-08-30