極長鎖脂肪酸の産生及び代謝機構と代謝異常による病態の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26251010
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木原 章雄 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (50333620)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 極長鎖脂肪酸 / 脂質 / 脂肪酸 / スフィンゴ脂質

研究実績の概要

脂肪酸伸長サイクルの第三段階を触媒するHACD1の変異は先天性ミオパチーを引き起こす。本研究では先天性ミオパチーモデルマウス（Hacd1ノックアウトマウス）の解析を行い，疾患発症の原因がHACD1の基質（3-ヒドロキシアシルCoA）の蓄積ではなく，生成物である極長鎖脂肪酸の産生不全であることを示唆した。これらの成果と昨年度までの研究成果と合わせて，論文発表を行った。脂肪酸伸長サイクルの第一段階を触媒するElovl1のノックアウトマウスはドライアイ症状を示す。本年度はこのノックアウトマウスにおける脂肪酸伸長の異常，ノックアウトマウス中で代償的に働く他の脂肪酸伸長因子（Elovl3, 4, 7）を明らかにし，これまでの研究成果と合わせて，論文発表を行った。
新規の多価不飽和極長鎖脂肪酸を含むスフィンゴ脂質として，C24:2スフィンゴ脂質を見出した。C24:2スフィンゴ脂質は哺乳類の広範な組織に存在していた。また，C24:2脂肪酸部分がリノール酸の脂肪酸伸長によって産生されることを明らかにした。
極長鎖2-ヒドロキシガラクトシルセラミドはミエリン形成・維持に重要であり，脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼAldh3a2のノックアウトマウスにおいて減少している。この原因を解析した結果，Aldh3a2遺伝子欠損によって蓄積した長鎖アルデヒドが脂肪酸2-ヒドロキシラーゼFA2Hの活性中心にあるヒスチジン残基を修飾したためであることが判明した。
炭素数30-36の極長鎖脂肪酸を持つアシルセラミドは皮膚バリア形成に必須である。本研究では皮膚魚鱗癬原因遺伝子Nipal4ノックアウトマウスの表皮における脂質量を測定し，アシルセラミド量が低下していることが魚鱗癬発症の原因であることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Diego
• [雑誌論文] Very long-chain tear film lipids produced by fatty acid elongase ELOVL1 prevent dry eye disease in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sassa T, Tadaki M, Kiyonari H, Kihara A
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1096/fj.201700947R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased skin barrier lipid acylceramide and differentiation-dependent gene expression in ichthyosis gene Nipal4-knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Kitamura T, Naganuma T, Abe T, Ohno Y, Sassa T, Kihara A
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 138 ページ: 741-749
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingolipids activate the endoplasmic reticulum stress surveillance pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Pina F, Yagisawa F, Obara K, Gregerson JD, Kihara A, Niwa M
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 217 ページ: 495-505
  • DOI: 10.1083/jcb.201708068
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 鎖長の違いによる脂肪酸クオリティ - 極長鎖・超長鎖脂肪酸の産生機構と病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 264 ページ: 966-971
• [雑誌論文] The 3-hydroxyacyl-CoA dehydratases HACD1 and HACD2 exhibit functional redundancy and are active in a wide range of fatty acid elongation pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawai M, Uchida Y, Ohno Y, Miyamoto M, Nishioka C, Itohara S, Sassa T, Kihara A
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 15538-15551
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.803171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic mutations in KDSR disrupt ceramide synthesis and result in a spectrum of keratinization disorders associated with thrombocytopenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Torrelo A, Lee JYW, Ohno Y, Lozano ML, Kihara A, Liu L, Yasuda Y, Ishikawa J, Murase T, Rodrigo AB, Fernandez-Crehuet P, Toi Y, Mellerio J, Rivera J, Vicente V, Kelsell DP, Nishimura Y, Okuno Y, Kojima D, Ogawa Y, Sugiura K, Simpson MA, McLean WHI, Akiyama M, McGrath JA
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 137 ページ: 2344-2353
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.06.028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic analysis of Ca2+ homeostasis in Saccharomyces cerevisiae based on chemical-genetic interaction profiles (2017)
  • 著者名/発表者名: Ghanegolmohammadi F, Yoshida M, Ohnuki S, Sukegawa Y, Okada H, Obara K, Kihara A, Suzuki K, Kojima T, Yachie N, Hirata D, Ohya Y
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 28 ページ: 3415-3427
  • DOI: 10.1091/mbc.E17-04-0216
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Long-chain base metabolism and α-oxidation in the ER (2018)
  • 著者名/発表者名: Kihara A
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Glycolipid & Sphingolipid Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ABHD5 stimulates acylceramide synthesis by recruiting PNPLA1 to lipid droplets (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y, Kihara A
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Glycolipid & Sphingolipid Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 新規セラミド分子種：β水酸化脂肪酸含有セラミドの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本政宗, 北村拓也, 澤井恵, 木原章雄
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部144回例会
• [学会発表] 脂肪酸伸長サイクル不全によるミオパチー発症の分子機構およびHACDの基質特異性の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤井恵, 内田有紀子, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部144回例会
• [学会発表] 脂肪酸2位水酸化酵素FA2H機能低下によるシェーグレン・ラルソン症候群の神経症状発症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野尻光希, 金武司, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部144回例会
• [学会発表] 脂質による体表面バリア形成機構と病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 学会等名: 九州大学公開講演会 最新化学談話シリーズ 平成29年度第1回談話会
  • 招待講演
• [学会発表] 極長鎖脂肪酸／脂肪族アルコール含有マイバム脂質は涙液のバリア機能に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々貴之, 只木雅人, 木原章雄
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] 皮膚バリア脂質アシルセラミド合成におけるトランスアシラーゼPNPLA1の同定とABHD5の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野祐介, 中路翔太, 神山望, 木原章雄
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] Skin barrier formation by acylceramide (2017)
  • 著者名/発表者名: Kihara A
  • 学会等名: Hokkaido University - Korean Society for Molecular and Cellular Biology Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸含有スフィンゴ脂質の組織分布及び生合成経路の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 枝川茉生, 澤井恵, 大野祐介, 木原章雄
  • 学会等名: 日本生化学会北海道支部第54回支部例会
• [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群の神経症状発症メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野尻光希, 金武司, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 日本生化学会北海道支部第54回支部例会
• [学会発表] 魚鱗癬原因遺伝子NIPAL4の欠損によるアシルセラミド産生低下と皮膚バリア機能異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本多湧一, 北村拓也, 永沼達郎, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 第16回次世代を担うファーマ・バイオフォーラム2017
• [学会発表] シェーグレン・ラルソン症候群モデルマウスにおけるミエリン脂質2-ヒドロキシガラクトシルセラミドの低下 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野尻光希, 金武司, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 第16回次世代を担うファーマ・バイオフォーラム2017
• [学会発表] C24:2多価不飽和スフィンゴ脂質の組織分布及び生合成経路の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 枝川茉生, 澤井恵, 大野祐介, 木原章雄
  • 学会等名: 第10回セラミド研究会学術集会
• [学会発表] 魚鱗癬原因遺伝子Nipal4ノックアウトマウスにおける皮膚バリア脂質アシルセラミドの減少 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本多湧一, 北村拓也, 永沼達郎, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 脂肪酸2位水酸化酵素FA2H機能低下によるシェーグレン・ラルソン症候群の神経症状発症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野尻光希, 金武司, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] マウスCYP4F39による超長鎖脂肪酸のω位水酸化はアシルセラミド産生および皮膚バリア形成に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤成美, 佐々貴之, 木原章雄
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 哺乳類におけるC24:2多価不飽和脂肪酸含有スフィンゴ脂質の存在と生合成経路の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 枝川茉生, 澤井恵, 大野祐介, 木原章雄
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] スフィンゴ脂質代謝酵素の同定と脂質修飾による調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木原章雄
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学大学院薬学研究院生化学研究室
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html
• [備考] 北海道大学プレスリリース
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/180118_pr.pdf