オートファジーによる神経変性疾患抑制の分子機構解明と創薬に向けた研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26251020
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉森 保 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60191649)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: オートファジー / 脳神経疾患 / たんぱく質分解 / 低分子化合物 / ＫＯマウス

研究実績の概要

１）オートファジーによる易凝集性たんぱく質除去の分子機構解明：伸張ポリグルタミン含有たんぱく質などを材料に、オートファジーによる除去機構の解析を行ったがはかばかしい進展は無かった。細胞外の易凝集性たんぱく質が細胞に取り込まれたあとエンドソーム／リソソームを損傷しオートファジーを誘導する可能性を検討したが誘導は認められなかった。
２）生体におけるオートファジー亢進の影響検討：オートファジーの持続的亢進が生体に何をもたらすかを調べるために、オートファジーを抑制的に制御するたんぱく質Rubiconの中枢神経特異的KOマウスを作成した。このマウスはメンデルの法則に従って生まれ、通常の飼育条件で健康に生育することが判った。従って、治療目的でオートファジー亢進薬を長期間投与しても副作用は少ないと思われる。今後は、RubiconKOマウスにアルツハイマー病態を発症させ、野生型と症状を比較する。
３）神経変性疾患抑制を目的とした低分子化合物の探索：今年度は化合物スクリーニングに必要なアッセイ系の開発を行い、S/N比が高く安定したオートファジーアッセイ系の確立に成功した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

計画のうち項目２と３については順調に進展しているが、項目１がスタックしている。

今後の研究の推進方策

計画の２と３については予定通り進める。１については、抜本的な打開策を考えて実施する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Human IAPP-induced pancreatic β cell toxicity and its regulation by autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigihara N, Fukunaka A, Hara A, Komiya K, Honda A, Uchida T, Abe H, Toyofuku Y, Tamaki M, Ogihara T, Miyatsuka T, Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M, Uchiyama Y, Yoshimori T, Eberhardt NL, Fujitani Y, Watada H.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 ページ: 3634-44
  • DOI: 10.1172/JCI69866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reciprocal conversion of Gtr1 and Gtr2 nucleotide- binding states by Npr2-Npr3 inactivates TORC1 and induces autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kira S, Tabata K, Shirahama-Noda K, Nozoe A, Yoshimori T, Noda T.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 10 ページ: 1565-78
  • DOI: 10.4161/auto.29397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The parasitophorous vacuole membrane of Toxoplasma gondii is targeted for disruption by ubiquitin-like conjugation systems of autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Choi J, Park S, Biering SB, Selleck E, Liu CY, Zhang X, Fujita N, Saitoh T, Akira S, Yoshimori T, Sibley LD, Hwang S, Virgin HW.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 40 ページ: 924-35
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy induced by calcium phosphate precipitates targets damaged endosomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Khambu B, Zhang H, Gao W, Li M, Chen X, Yoshimori T, Yin XM.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 11162-74
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.531855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] New Insights into Membrane Biogenesis and Targeting in Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: Smoky Willow Resort, Anhui, China
  • 年月日: 2015-03-23 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Lysophagy: Damaged Lysosomes Are Selectively Eliminated by Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Lysosomal Diseases
  • 発表場所: Hotel Galvez, Galveston, USA
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy: The Intracellular Self-Degradation System Fighting against Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Lorne Infection & Immunity Conference 2015
  • 発表場所: Mantra Erskine Beach Resort, Lorne, Australia
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] New Insights into Membrane Biogenesis and Targeting in Autophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: 2014 Northeastern Asian Symposium on Autophagy
  • 発表場所: Westin Chosun Hotel, Busan, Korea
  • 年月日: 2014-12-19 – 2014-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会２０１４ 併催：第４回 運動器抗加齢医学研究会／アンチエイジングフェスタ２０１４
  • 発表場所: 梅田スカイビル、大阪
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第41回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの膜動態：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第8回 オートファジー研究会、セッション５：分子機構と膜動態 (5) 生理・病態
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ、札幌
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの膜動態の分子機構とその破綻による病態の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第87回 日本生化学会大会 平成26年度 第9回柿内三郎記念賞受賞講演
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第3回 川島腎カンファレンス
  • 発表場所: 内藤記念くすり博物館、岐阜
  • 年月日: 2014-10-11 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] Insights into membrane dynamics and role of mammalian autophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 38th Naito Conference on Molecule-based biological systems
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ、札幌
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第5回 Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ キーノートレクチャー
  • 発表場所: 神戸ベイシェラトンホテル＆タワーズ、神戸
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の守護者オートファジー：分子機構と疾患との関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 平成26年度 がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯、長野
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーと疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第19回 日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] 18 years of Autophagy: 生命を支える細胞内大規模分解系の理解を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 第10回近畿先天代謝異常症研究会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア大阪、大阪
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-13
  • 招待講演
• [図書] プログレッシブ 生命科学（第1版） (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保、岡正啓、米田悦啓、田中亀代次、西條將文、岩井一宏、菊池章、松本真司、岡村康司、山本浩靖、木原進士、松岡達、高木都、犬束歩、山中章弘、金井好克、磯谷綾子、伊川正人、古川貴久、戸田達史、他
  • 総ページ数: 312(70-78)
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 研究室ＨＰ
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yoshimori/