| 研究課題/領域番号 |
26253009
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
供田 洋 北里大学, 薬学部, 教授 (70164043)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 脂質代謝 / 脂肪肝 / 動脈硬化 / 機能分子 / 微生物資源 |
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| 研究実績の概要 |
脂質代謝は、動脈硬化症、肥満、脂肪肝などの脂質異常症と深く関わり、生活習慣病として捉えられ、重要な病因として捉えられている。本研究では、1) 申請者が構築した疾患の予防治療薬を想定した独創的な評価系を用いて、脂質代謝、特に、体内に蓄積するコレステリルエステル（CE）とトリグリセリド（TG）の代謝を制御する機能分子の開拓、2) これまでに発見した制御分子の作用機序の解明、3) 画期的な新薬への発展が期待されているピリピロペンA(PPPA)をリードとした創薬のための基盤研究を展開している。
1) 微生物資源を用いた細胞内中性脂質蓄積制御分子の開拓：我々の研究室で供給される約2000株の微生物培養液サンプルを評価した結果、細胞内のCE蓄積を特異的に阻害する1種の新規制御分子celludinone類(2成分)と、既知化合物だったが細胞内のCEとTGの両方の蓄積阻害する制御分子を発見した。中でも、celludinone Bは、ステロールO-アシル転移酵素2(SOAT2)を選択的に阻害した。
2) 脂質代謝を制御する機能分子の作用機構の解明：平成27年度は、細胞内TG蓄積阻害剤ダイナピノンA(DPA)について、精力的に検討した。その結果、脂肪滴（TGが蓄積する細胞小器官）の細胞内分解経路に深く関与しているオートファジーを促進することを明らかにした。
3) PPPAに関する研究: これまで、PPPA誘導体PRDについては、脂質低下作用と抗動脈硬化作用の他に、ラビットを用いた動物実験で新しく脂肪肝進展抑制作用を動物レベルで確認した。そこで、脂肪肝(NAFLD)や脂肪肝炎(NASH)に対する疾患モデルマウスを選定し、PRDの評価を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
微生物資源を対象に脂質代謝制御剤をスクリーニングした結果、SOAT2を選択的に阻害する新規制御分子celludinone類と既知化合物だったが新しく細胞内のCEとTGの両方の蓄積を阻害する制御分子を発見し、その標的分子としてそれぞれの最終生合成酵素SOATとジアシルグリセロールアシル転移酵素(DGAT)を阻害することを明らかにした。
DPAの作用機序解析を進めている過程で、新たに、オートファジーを促進することを明らかにした。
脂肪肝進展抑制作用を示すPRDに関しては、脂肪肝/脂肪肝炎発症モデルマウスを用いて評価を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も引き続き、細胞レベル及び酵素レベルでの脂質代謝に焦点を当てた独自の評価系を用いて、微生物資源を対象とした脂質代謝を制御し得る機能分子の探索、およびその作用機序の解析を実施する。
1) 脂質代謝を制御する機能分子の探索：本研究で構築した動物細胞内の中性脂質(CEとTG)の蓄積を観察する評価系などこれまで我々が展開してきた独創的な評価系に加え、細胞内に蓄積した脂肪滴の分解やオートファジーを観察できる評価系を構築する。これら評価系を用いて、微生物資源（年間約2000株ぐらい）を対象に脂質代謝を制御する機能分子の探索を行なう。選択された株の培
養液は、LC-MS/MSによるモルキュラーネットワーク解析を行ない、新規性の高い代謝産物を含む培養液を効率よく選別し、目的の活性物質の単離精製、構造決定を行ない、新しい機能分子を検索する。
2) 脂質代謝を制御する機能分子の作用機構の解明：動物細胞内のTG蓄積を阻害するDPAに焦点を当てる。すなわち、蛍光やビオチンによる標識体を用いて結合タンパク質の検索、標識体を用いた細胞内局在の解析を進める。また、LC-MS/MSによる細胞内脂質のプロファイルを網羅的な解析し、標的分子を明らかにする。
3) PPPAに関する研究：これまで、PPPAとその誘導体PRDについては、脂質低下作用と抗動脈硬化作用に対する有用性を動物レベルで証明してきた。その過程で、脂肪肝に対する予防治療の可能性を示唆するデータを確認した。そこで、疾患発症モデル動物を用いてピリピロペン誘導体PRDを評価し、脂肪肝や脂肪肝炎に対する効果を評価する。さらに、低分子化誘導体についても、その薬理効果を評価する。
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