分子イメージングと新規KOマウスによる“善玉”としてのヒスタミン系の機能研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253016
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 谷内 一彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50192787)
• 研究分担者: 吉川 雄朗 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70506633) ; 中村 正帆 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80734318) ; 渋谷 勝彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 産学官連携研究員 (30596268)
• 研究期間 (年度): 2014-06-27 – 2018-03-31
• キーワード: ヒスタミン

研究実績の概要

histamine N-methyltransferase（HNMT）欠損マウスの機能解析について
脳内のヒスタミンはヒスタミン分解酵素であるHNMTによって、1-methyhistamineとなり不活化されることが明ら かとなっている。平成二六年度にはHNMT 欠損マウスと野生型マウスを用いて、脳内のヒスタミン濃度調節におけるHNMTの重要性についてマイクロダイア リシス法を用いて検討した。その結果、HNMTの欠損により脳内遊離ヒスタミン濃度が4倍程度まで上昇していることが明らかとなり、ヒスタミンクリアランスにおいて極めて重要な役割を担っていることが明らかとなった。またHNMT欠損マウスでは野生型マウスと比較し、活動期における自発行動量が減少していることが明らかとなった。ヒスタミンは睡眠の制御因子として極めて重要であることがわかっており、自発行動量の減少が睡眠覚醒サイクルの異常と関わっている可能性が考えられた。更にHNMT欠損マウスでは攻撃性が高いことも明らかとなった。以上のことからHNMTがヒスタミンの濃度調節において極めて重要な役割を果たしており、また脳内の恒常性維持にも大切であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HNMT欠損マウスについての解析が順調に進んでいる。またヒスタミンを輸送できるplasma membrane monoamine transporter欠損マウスの作製においても現在ヘテロマウスを得るところまで来ている。またヒスタミンとミクログリアとの関連研究に関しても、新たに論文にて報告することができた。

今後の研究の推進方策

histamine N-methyltransferase (HNMT)欠損マウスで認められた自発行動量の低下に関して、睡眠障害が原因である可能性が考えられたため、HNMT欠損マウスと野生型マウスで脳波測定を行い、睡眠障害が生じているかどうかを検討する。またこのKOマウスで認められた攻撃性についても血中のテストステロン濃度や扁桃体におけるヒスタミン系の役割などについて検討を行い、原因を明らかにしていきたい。
plasma membrane monoamine transporte （PMAT）欠損マウスについては、本年度中には解析を開始したいと考えているが、まずは十分な匹数のKOマウスを得ることを最優先に行っていく。
ミクログリアとヒスタミンとの関連についても、アルツハイマー病モデルマウスなどを用いて、生体におけるヒスタミンの役割を明らかにしていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Histamine H3 receptor in primary mouse microglia inhibits chemotaxis, phagocytosis, and cytokine secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Yoshikawa T, Matsuzawa T, Naganuma F, Nakamura T, Miura Y, Mohsen AS, Harada R, Iwata R, Yanai K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 ページ: 1213-1225
  • DOI: 10.1002/glia.22812.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [18F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of histamine H3 receptor in glucagon-secreting αTC1.6 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, Mohsen A, Iida T, Miura Y, Sugawara A, Yanai K.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 5 ページ: 36-41
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.12.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain histamine H1 receptor occupancy measured by PET after oral administration of levocetirizine, a non-sedating antihistamine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka K, Tashiro M, Grobosch T, Maurer M, Oda K, Toyohara J, Ishii K, Ishiwata K, Yanai K.
  • 雑誌名: Expert Opin Drug Saf. 巻: 14 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1517/14740338.2015.989831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural abnormality of the hippocampus associated with depressive symptoms in heart failure rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Sumiyoshi A, Matsumoto Y, Duffy BA, Yoshikawa T, Lythgoe MF, Yanai K, Taki Y, Kawashima R, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Neuroimage 巻: 105 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2014.10.040. Epub 2014 Oct 22.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pitfalls of voxel-based amyloid PET analyses for diagnosis of Alzheimer's disease: artifacts due to non-specific uptake in the white matter and the skull. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Kaneta T, Okamura N, Tashiro M, Iwata R, Takanami K, Fukuda H, Takahashi S, Yanai K, Kudo Y, Arai H.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 234 ページ: 175-181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau PET imaging in Alzheimer's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furumoto S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • 雑誌名: Curr Neurol Neurosci Rep. 巻: 14 ページ: 500
  • DOI: 10.1007/s11910-014-0500-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficient intake of L-histidine reduces brain histamine and causes anxiety-like behaviors in male mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Nakamura T, Shibakusa T, Sugita M, Naganuma F, Iida T, Miura Y, Mohsen A, Harada R, Yanai K.
  • 雑誌名: J Nutr 巻: 144 ページ: 1637-1641
  • DOI: 10.3945/jn.114.196105.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-invasive assessment of Alzheimer's disease neurofibrillary pathology using 18F-THK5105 PET. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Furumoto S, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Harada R, Yates P, Pejoska S, Kudo Y, Masters CL, Yanai K, Rowe CC, Villemagne VL.
  • 雑誌名: Brain 巻: 137 ページ: 1762-1771
  • DOI: 10.1093/brain/awu064.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism of the histamine H(3) receptor-mediated increase in exploratory locomotor activity and anxiety-like behaviours in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mohsen A, Yoshikawa T, Miura Y, Nakamura T, Naganuma F, Shibuya K, Iida T, Harada R, Okamura N, Watanabe T, Yanai K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology. 巻: 81 ページ: 188-197
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.02.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for Alzheimer's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Villemagne VL, Furumoto S, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Hodges J, Harada R, Yates P, Piguet O, Pejoska S, Dore V, Yanai K, Masters CL, Kudo Y, Rowe CC, Okamura N.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 41 ページ: 816-826
  • DOI: 10.1007/s00259-013-2681-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predominant role of plasma membrane monoamine transporters in monoamine transport in 1321N1, a human astrocytoma-derived cell line. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Iida T, Harada R, Mohsen AS, Miura Y, Yanai K.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 129 ページ: 591-601
  • DOI: 10.1111/jnc.12665.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of early phase [11C]BF-227 PET, and its application for anatomical standardization of late-phase images for 3D-SSP analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneta T, Okamura N, Arai A, Takanami K, Furukawa K, Tashiro M, Furumoto S, Iwata R, Takahashi S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol 巻: 32 ページ: 138-144
  • DOI: 10.1007/s11604-013-0276-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging of amyloid deposition in human brain using positron emission tomography and [18F]FACT: comparison with [11C]PIB. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Shinotoh H, Shimada H, Miyoshi M, Yanai K, Okamura N, Takano H, Takahashi H, Arakawa R, Kodaka F, Ono M, Eguchi Y, Higuchi M, Fukumura T, Suhara T.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: 41 ページ: 745-754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Histamine N-methyltransferase ノックアウトマウスの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長沼史登、吉川雄朗、三浦大和、柳生彩乃、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第88回日本薬理学年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] イソフルラン麻酔における神経ヒスタミンとヒスタミンH1受容体の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、飯田智光、三浦大和、谷内一彦
  • 学会等名: 第88回日本薬理学年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 骨格筋特異的Ext1欠損マウスの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦大和、吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、飯田智光、谷内一彦
  • 学会等名: 第88回日本薬理学年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] タウPETプローブ[18F]THK-5351の開発と臨床評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷内一彦、岡村信行、原田龍一、古本祥三、多胡哲郎、古川勝敏、岩田錬、田代学、荒井啓行、工藤幸司
  • 学会等名: 第88回日本薬理学年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Histamine N-methyltransferaseノックアウトマウスの行動解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長沼史登、吉川雄朗、中村正帆、三浦大和、堀米愛、谷内一彦
  • 学会等名: 第24回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-17
• [学会発表] 脳内ヒスタミン研究におけるマイクロダイアリシスの使用について (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、三浦大和、谷内一彦
  • 学会等名: 第２５回マイクロダイアリシス研究会
  • 発表場所: お茶の水女子大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-12-20 – 2014-12-20
  • 招待講演
• [学会発表] マウスにおける低親和性トランスポーターの輸送能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦大和、吉川雄朗、長沼史登、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第18回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: ホテルニューアルカイック（兵庫県尼崎市）
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-11
• [学会発表] Histamine N-methyl transferaseノックアウトマウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長沼史登、吉川雄朗、三浦大和、中村正帆、谷内一彦
  • 学会等名: 第18回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: ホテルニューアルカイック（兵庫県尼崎市）
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-11
• [学会発表] 低ヒスチジン食によりマウス脳内ヒスタミン含量が減少し、不安様行動が惹起される (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、中村正帆、柴草哲朗、杉田麻友、長沼史登、飯田智光、三浦大和、モフセンアタイエブ、原田龍一、谷内一彦
  • 学会等名: 第18回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: ホテルニューアルカイック（兵庫県尼崎市）
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-11
• [学会発表] 無細胞蛋白質合成法を用いたPETイメージングプローブ作製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、原田龍一、古本祥三、渋谷勝彦、岩田錬、谷内一彦
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: コラッセ福島（福島県福島市）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [学会発表] ヒスタミン代謝酵素欠損マウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、柳生彩乃、谷内一彦
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: コラッセ福島（福島県福島市）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [学会発表] Expression and Function of Histamine H3 receptor in Pancreatic Islets (2014)
  • 著者名/発表者名: Tadaho Nakamura, Takeo Yoshikawa, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 17th world congress of basic & clinical pharmacology
  • 発表場所: ケープタウン（南アフリカ）
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [学会発表] The mechanism of monoamine transport by human astrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumito Naganuma, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Tomomitsu Iida, Yamato Miura, Kazuhiko Yanai
  • 学会等名: 17th world congress of basic & clinical pharmacology
  • 発表場所: ケープタウン（南アフリカ）
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18