オートファジーが司る転写因子群による代謝制御機構

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253019
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: タンパク質分解 / オートファジー / 転写因子 / 糖代謝 / 脂質代謝 / NRF2 / PPAR

研究実績の概要

1. 肝細胞特異的なオートファジー必須遺伝子Atg7、選択的オートファジー基質p62ないしはNbr1、そして核内受容体コリプレッサーNCoR1欠損マウスを増産し、それらの多重欠損マウスを作成した。
2. 一部の多重遺伝子欠損マウスについては、網羅的な代謝物解析および遺伝子発現解析を開始した。
3. GFP-Nbr1ノックインマウスを作成し、Nbr1を過剰発現することなく内因性レベルのNbr1を可視化できる系を確立した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の主たる目的である「遺伝子改変マウスを用いた網羅的な遺伝子発現および代謝解析」については予定通り進んでいる。オートファジー選択的基質p62による転写因子Nrf2の活性化の分子メカニズム研究は順調に展開している一方、オートファジー選択的基質Nbr1による転写因子PPARαの不活性化の分子メカニズム解明についてはやや遅れている。

今後の研究の推進方策

引き続き、遺伝子改変マウスの増産を行い、多重欠損マウスの網羅的な遺伝子発現、メタボローム解析を進める。オートファジー選択的基質Nbr1によるPPARαの不活性化の分子メカニズムを明らかにするため、Nbr1の相互作用分子の再検索を行うとともに、Nbr1のツール（アデノウイルス等）の開発を行う。また、GFP-Nbr1ノックインマウス細胞を用いNbr1の細胞内動態解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Proteasome dysfunction activates autophagy and the Keap1-Nrf2 pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, S., Sou, YS., Uemura, T., Kametaka, S., Saito, T., Ishimura, R., Kouno, T., Bedford, L., Mayer, RJ., Lee, MS., Yamamoto, M., Waguri, S., Tanaka, K., *Komatsu, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 24944-24955
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.580357.
  • 査読あり
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Autophagy 2015
  • 発表場所: Smoky Willow, Huangshan, China
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html