オートファジーが司る転写因子群による代謝制御機構

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253019
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 代謝 / タンパク質分解 / オートファジー

研究実績の概要

1.p62/Sqstm1がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化することを報告してきた。このp62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路が肝細胞がんにおいて活性化していること、それが糖、アミノ酸の代謝再編成（グルクロン酸経路およびグルタチオン合成の亢進）を引き起こし、腫瘍の増殖、抗がん剤耐性に寄与することを見出した。
2.オートファジー欠損組織における脂肪酸代謝を調べるため多重遺伝子改変マウスを増産し、リピドローム、遺伝子発現解析を完了した。
3.オートファジー選択的分解基質Nbr1と相互作用する分子を質量分析により検索し、複数の相互作用分子を同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

条件付き遺伝子改変マウス、多重遺伝子改変マウスの作成、解析は順調に進行している。一方、オートファジー欠損肝臓における脂肪酸代謝異常の分子メカニズムについては、変異マウス肝臓における核内受容体コリプレッサーの蓄積など手がかりは得られているが、未だ核心に迫れていない。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウスの表現型解析を続ける。遅延している、オートファジー欠損肝臓における脂肪酸代謝異常の分子メカニズムは、Nbr1の異常蓄積が関連するデータを得ているのでNbr1相互作用分子と脂肪酸代謝の関連を検討する。

研究成果

• [国際共同研究] EPFL(Switzerland)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: EPFL
• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 1681/ASN.2015020190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sqstm1-GFP knock-in mice reveal dynamic actions of Sqstm1 during autophagy and under stress conditions in living cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eino A, Kageyama S, Uemura T, Annoh H, Saito T, Narita I, Waguri S, Komatsu M.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 128 ページ: 4453-4461
  • DOI: 10.1242/jcs.180174
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 functions as a signaling hub and an autophagy adaptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi Y, Ichimura Y, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 282 ページ: 4672-4678
  • DOI: 10.1111/febs.13540.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-11-30 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: merican Association for the study of Liver Diseases (AALD) Basic Science Symposium
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html