オートファジーが司る転写因子群による代謝制御機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253019
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: タンパク質分解 / オートファジー / p62 / Nbr1 / 代謝

研究実績の概要

1.オートファジー選択的基質p62/Sqstm1がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化することを報告してきた。このp62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路が肝細胞がんにおいて活性化していること、この活性化がグルクロン酸経路およびグルタチオン合成を亢進させ腫瘍の増殖、抗がん剤耐性に寄与することを見出した。また、p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路を標的にした抗がん剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物を得た。これらの結果をまとめ論文として発表した。
2.上記のヒット化合物の誘導体の作成、細胞内評価を行った。
3.肝臓特異的オートファジー欠損マウスを用いたリピドーム解析から、オートファジー欠損肝臓において脂肪酸酸化の障害が起こっていることが判明した。これは新規オートファジー選択的基質の蓄積が原因であることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Yonsei University
• [国際共同研究] ICCNS(China)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: ICCNS
• [国際共同研究] University of Kansas Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Kansas Medical Center
• [雑誌論文] Ubiquitylation of p62/sequestosome1 activates its autophagy receptor function and controls selective autophagy upon ubiquitin stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Peng H, Yang J, Li G, You Q, Han W, Li T, Gao D, Xie X, Lee BH, Du J, Hou J, Zhang T, Rao H, Huang Y, Li Q, Zeng R, Hui L, Wang H, Xia Q, Zhang X, He Y, Komatsu M, Dikic I, Finley D, Hu R.
  • 雑誌名: Cell Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/cr.2017.40.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy in the liver: functions in health and disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 巻: 14 ページ: 170-184
  • DOI: 10.1038/nrgastro.2016.185.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee DH, Han DH, Nam KT, Park JS, Kim SH, Lee M, Kim G, Min BS, Cha BS, Lee YS, Sung SH, Jeong H, Ji HW, Lee MJ, Lee JS, Lee HY, Chun Y, Kim J, Komatsu M, Lee YH, Bae SH.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 99 ページ: 520-532
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.009.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T,......, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 ページ: 12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sequestosome 1/p62 Protein Is Associated with Autophagic Removal of Excess Hepatic Endoplasmic Reticulum in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang H, Ni HM, Guo F, Ding Y, Shi YH, Lahiri P, Frohlich LF, Rulicke T, Smole C, Schmidt VC, Zatloukal K, Cui Y, Komatsu M, Fan J, Ding WX.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 ページ: 18663-18674
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.739821.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] オートファジー選択的基質p62/SQSTM1によるがん代謝再編成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 日本生化学会 シンポジウム オートファジーのマシナリーと機能
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-24 – 2016-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiological roles of autophagy in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: International Symposium of the Center for Animal Disease Models 2016
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] p62/Sqstm1 regulates glucose and glutamine metabolisms through a transcription-factor NRF2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: Keystone Symposium on Autophagy: Molecular and Physiological Mechanism
  • 発表場所: ウイスラー（カナダ）
  • 年月日: 2016-06-05 – 2016-06-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Autophagy defect and tumor development in mouse livers (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Ubiquitin Family Autophagy and Diseases
  • 発表場所: 蘇州（中国）
  • 年月日: 2016-04-18 – 2016-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: 2016 Minisymposium on Autophagy
  • 発表場所: 台北（台湾）
  • 年月日: 2016-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy defect and tumor development in mouse livers (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: APASL STC 2016
  • 発表場所: 釜山（韓国）
  • 年月日: 2016-04-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 「肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患」に関する包括的な総説を発表しました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/27691/
• [備考] 肝臓がんを抑制する新規化合物を同定しました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/20330/
• [備考] 医歯学系の小松雅明教授がトムソン・ロイターのHCRのCertificateを授与されました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/16536/
• [備考] 新潟大学大学院医師学総合研究科小松研究室
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html