胃癌個別化医療を支える胃癌病理学．胃癌の多様性を解明する．

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253021
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 深山 正久 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (70281293)
• 研究期間 (年度): 2014-06-27 – 2019-03-31
• キーワード: 胃癌 / 病理学 / 個別化医療 / 分子型 / 多様性 / 間質間葉系細胞 / 幹細胞

研究実績の概要

胃癌は一様ではなく，組織像は多様多彩である．2014年の癌ゲノムアトラス（TCGA）ネットワークによる胃癌分子型分類では，EBウイルス（EBV）関連胃癌，マイクロサテライト不安定性胃癌（MSI-H），ゲノム安定性胃癌（びまん型），染色体不安定性胃癌（腸型）の4型が挙げられている．胃癌における個別化医療をさらに推進するためには，びまん型，腸型を新たな観点でさらに再分類するとともに，サブタイプごとに進展に伴う癌細胞の多様性の獲得機構について解明し，胃癌病理学を再構築する必要がある．
H30年度には，1) EBV関連胃癌では，癌細胞1個当たりの感染ウイルスコピー数の中央値は9.9で，コピー数が高い症例はPD-L1発現が亢進し，疾患特異的生存を検討すると予後不良あった．また，癌幹細胞がCD44v6v9陽性細胞群に濃縮されていることを実証し，EBV関連胃癌培養細胞株のエクソソームにより樹状細胞の成熟が阻害されることを示した．2) MSI-H胃癌に相当するミスマッチ修復酵素発現欠失胃癌（MMRD胃癌）ではHLA class Iの発現低下が高頻度で，EBV関連胃癌と対照的であることを見出した．3) 腸型胃癌の初期には粘膜内の腺管形成腫瘍（gastric intramucosal neoplasm，GIN）を経るものと考えられる．GINの遺伝子異常を検討し，主にAPC変異型，TP53変異型，その他の3群に分類され，TP53変異型が微小な段階から浸潤癌に進展することを示した．4) ゲノム安定性胃癌では，ポリコーム抑制複合体2の構成分子EZH2の高発現が、頻度は低い（7%）ものの、予後不良因子となることを示した．また，癌腫は異なるがmicroRNA21陽性の癌関連線維芽細胞が腺癌の進展を促進していることを実証した．
連携研究者は牛久哲男准教授，牛久綾講師，国田朱子助教，阿部浩幸講師である．

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Viral loads correlate with upregulation of PD-L1 and worse patient prognosis in Epstein-Barr Virus-associated gastric carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Abe H, Kunita A, Saito R, Kanda T, Yamashita H, Seto Y, Ishikawa S, Fukayama M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 ページ: e0211358
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD47 expression in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: coexistence with tumor immunity lowering the ratio of CD8(+)/Foxp3(+) T cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Saito R, Ichimura T, Iwasaki A, Yamazawa S, Shinozaki-Ushiku A, Morikawa T, Ushiku T, Yamashita H, Seto Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 472 ページ: 643-651
  • DOI: 10.1007/s00428-018-2332-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastritis-Infection-Cancer Sequence of Epstein-Barr Virus-Associated Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukayama M, Kunita A, Kaneda A.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1045 ページ: 437-457
  • DOI: 10.1007/978-981-10-7230-7_20
• [雑誌論文] Initial and crucial genetic events in intestinal-type gastric intramucosal neoplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Rokutan H, Abe H, Nakamura H, Ushiku T, Arakawa E, Hosoda F, Yachida S, Tsuji Y, Fujishiro M, Koike K, Totoki Y, Fukayama M, Shibata T.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 247 ページ: 497-504
  • DOI: 10.1002/path.5208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic Cytotoxic Effect on Gastric Cancer Cells of an Immunotoxin Cocktail in Which Antibodies Recognize Different Epitopes on CDH17. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Arai O, Iwanari H, Kudo S, Kikuchi C, Yui A, Akiba H, Matsusaka K, Kaneda A, Fukayama M, Tsumoto K, Hamakubo T.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother 巻: 37 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0043
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-21 in cancer-associated fibroblasts supports lung adenocarcinoma progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunita A, Morita S, Irisa TU, Goto A, Niki T, Takai D, Nakajima J, Fukayama M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 8838
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27128-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent CLDN18-ARHGAP fusion in highly metastatic diffuse-type gastric cancer with relatively early onset. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Ishikawa S, Ushiku T, Yamazawa S, Katoh H, Hayashi A, Kunita A, Fukayama M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 29336-29350
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] バレット食道の表在腺癌におけるp53，ARID1A，EZH2の免疫組織学的発現の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部浩幸，深山正久，Vieth Michael
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 胃癌におけるSWI/SNF複合体異常は腫瘍内不均一性が高くEBV・MSI陽性群で高頻度に認められる． (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩崎晶子，牛久哲男，山澤翔，阿部浩幸，牛久綾，深山正久
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 胃癌におけるTP53変異とは独立したゲノム・エピゲノム相互作用の同定． (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介，眞野恭伸，福世真樹，浦辺雅之，喜多和子，根本哲弘，ラムヒトラ・バハテヤリ ，瀬戸泰之，深山正久，金田篤志
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 胃癌組織におけるEZH2の臨床病理学的意義およびARID1A，BAP1との関係について． (2018)
  • 著者名/発表者名: 大井手慶，阿部浩幸，山澤翔，牛久哲男，深山正久
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 胃癌環境におけるB細胞の成熟過程を塩基配列レベルで解析する． (2018)
  • 著者名/発表者名: 香田弘知，加藤洋人，渥美振一郎，河村大輔，阿部浩幸，牛久哲男，深山正久，石川俊平
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 胎児型形質胃癌のゲノム解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 田頭周，谷内田真一，六反啓文，垣内美和子，山本尚吾，辰野健二，山澤翔，深山正久，油谷浩幸
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] Defined Life style and Germline Factors Predispose Asian Populations to Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Kakiuchi M, Tagashira A, Katoh H, Yamamoto S, Tatsuno K, Sakai E, Ohshima T, Rino Y, Nakajima A, Fukayama M, Ishikawa S, Aburatani H
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高メチル化胃癌における野生型TP53に基づいたゲノム・エピゲノム変異の同定． (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介，眞野恭伸，福世真樹，浦辺雅之，バハテヤリ・ラムヒトラ，池田英里子，喜多和子，阿部浩幸，根本哲宏，瀬戸泰之，深山正久，金田篤志
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 免疫組織学的に診断されたAFP産生胃癌の長期予後の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤幸男，利野靖，鈴木昭宏，青山徹，山田貴允，佐藤勉，大島貴，湯川寛夫，吉川貴己，牛久哲男，深山正久，石川俊平，油谷浩幸
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 東京大学人体病理学・病理診断学分野
  • URL: http://pathol.umin.ac.jp/index.shtml