内分泌器官としての肝臓病学の確立

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253046
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 金子 周一 金沢大学, 医学系, 教授 (60185923)
• 研究分担者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980) ; 井上 啓 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 教授 (50397832) ; 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111) ; 水腰 英四郎 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345611) ; 太田 嗣人 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 准教授 (60397213) ; 御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680) ; 竹下 有美枝 金沢大学, 大学病院, 助教 (40507042)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ゲノム / 発現制御 / 肝臓 / 栄養 / 生活習慣病

研究実績の概要

本研究では、過剰に摂取される栄養による全身の影響、とくに、過栄養によって肝臓の機能が大きく障害されていることを、遺伝子・タンパク・脂質の系統的な解析から明らかにし、その病態を研究している。我々が明らかにした肝臓から産生される新規のタンパク（ヘパトカイン）であるセレノプロテインPの研究をすすめ、糖尿病の病態を悪化させる機序を解析している。
過栄養によってもたらされるヒト脂肪肝における脂肪酸の詳細な解析を行い脂肪肝から脂肪性肝炎にいたる解析を行った(Liver Int 2015)。もたらされる脂肪肝は筋肉のインスリン抵抗性とも密接に関連していることを示した（J Diavetes Investig 2015）。また、コレステロール改善薬であるezetimibeは脂肪肝に作用し、動物実験による結果と異なり、ヒトでは糖代謝を変動させることを明らかにした(Diabetologia 2014a)。肝臓から産生されるセレノプロテインPはVEGFを介して血管新生を阻害することを示した（Diabetologia 2014b）。これらの仕事は2件とも雑誌の表紙を飾る重要な知見となった。また、セレノプロテインPを測定する検査法を確立し、事業化に結びつける開発研究を実施し、多数の臨床検体の測定を開始した。続いて、セレノプロテインPと同様の包括的な遺伝子解析と臨床所見との観察から新たなヘパトカインとしてLECT2遺伝子を同定した（Diabetes 2014）。この分子は肥満に伴う筋肉のインスリン抵抗性と密接に関連する分子であり、セレノプロテインPと異なる機序によって生体の代謝を制御していた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおりの研究を実行することができている。得られている成果も再現性が高く論文の発表もできている。

今後の研究の推進方策

計画どおり、ヘパトカインであるセレノプロテインPの構造解析および機能解析をさらに進めたい。また、新規のヘパトカインの同定を行いたい。脂肪肝の意義について、動物モデル、臨床材料を進めていきたい。これらの研究計画に変更はない。

研究成果

• [雑誌論文] Liver steatosis is associated with insulin resistance in skeletal muscle rather than in the liver in Japanese patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: K Kato, Y Takeshita, H Misu, Y Zen, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1111/jdi.12271.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: K Yamada, E Mizukoshi, H Sunagozaka,K Arai,T Yamashita,Y Takeshita,H Misu, T Takamura, S Kitamura, Y Zen, Y Nakanuma, M Honda, S Kaneko.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 ページ: 582-590
  • DOI: 10.1111/liv.12685.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: K Ishikura, H Misu, M Kumazaki, H Takayama, N Matsuzawa-Nagata, N Tajima, K Chikamoto, F Lan, H Ando, T Ota, M Sakurai, Y Takeshita, K Kato, A Fujimura, KI Miyamoto, Y Saito, S Kameo, Y Okamoto, Y Takuwa, K Takahashi, H Kidoya, N Takakura, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 1968-1976
  • DOI: 10.1007/s00125-014-3306-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: F Lan, H Misu, K Chikamoto, H Takayama, A Kikuchi, K Mohri, N Takata, H Hayashi, N Matsuzawa-Nagata, Y Takeshita, H Noda, Y Matsumoto, T Ota, T Nagano, M Nakagen, KI Miyamoto, K Takatsuki, T Seo, K Iwayama, K Tokuyama, S Matsugo, H Tang, Y Saito, S Yamagoe, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 1649-1664
  • DOI: 10.2337/db13-0728.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Y Takeshita, T Takamura, M Honda, Y Kita, Y Zen, KI Kato, H Misu, T Ota, M Nakamura, K Yamada, H Sunagozaka, K Arai, T Yamashita, E Mizukoshi, S Kaneko.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 878-890
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3149-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 金沢大学医学部付属病院内科(旧第一内科)恒常性制御学講座
  • URL: http://www.m-kanazawa.jp/
• [産業財産権] ２型糖尿病患者の治療薬選択の補助方法，治療薬の効果予測方法及び検査方法 (2014)
  • 発明者名: 御簾 博文、竹下 有美枝、篁 俊成、金子 周一
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-184499
  • 出願年月日: 2014-09-10
• [産業財産権] 急性肝炎治療剤及び代謝異常治療剤 (2014)
  • 発明者名: 酒井 佳夫、金子 周一、関 晃裕、吉田 佳子、大和 雅敏
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-142769
  • 出願年月日: 2014-07-10