内分泌器官としての肝臓病学の確立

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253046
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 金子 周一 金沢大学, 医学系, 教授 (60185923)
• 研究分担者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980) ; 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832) ; 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111) ; 水腰 英四郎 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345611) ; 太田 嗣人 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 准教授 (60397213) ; 御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680) ; 竹下 有美枝 金沢大学, 大学病院, 助教 (40507042)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ゲノム / 発現制御 / 肝臓 / 栄養 / 生活習慣病

研究実績の概要

本研究では、過剰に摂取される栄養による全身の影響、とくに、過栄養によって肝臓の機能が大きく障害されていることを、遺伝子・タンパク・脂質の系統的な解析から明らかにし、その病態を研究している。肝臓の過栄養状態を示す脂肪肝と、糖質代謝および脂質代謝に関する研究を行った。これまでヒトの脂肪肝における脂肪酸の分析は詳細に行われていなかった。脂肪肝における脂肪酸の動態と、単純性の脂肪肝から炎症が引き起こされる機序を解析した（Liver International 2015）。脂肪肝において低下する肝再生の機序を明らかにするとともに（Hepatology 2015）、脂肪肝がインスリン抵抗性と関連する機序について解析した（Journal of Diabetes Investigation 2015）。過栄養において、脳・肝臓連関が破綻することを明らかにし、さらに、肝臓細胞の障害が増強することを見出している。肝臓由来分泌タンパクであるセレノプロテインPの骨格筋ならびに運動感受性に対する作用を検討した。過剰なセレノプロテインPが骨格筋の受容体を介して“運動療法抵抗性”を惹起することを見出した。糖尿病との関連では薬物による糖尿病治療の研究が行われた（Journal of Diabetes Investigation 2015 2本、BMJ Open Diabetes Research & Care 2015）。肝細胞がんの悪性度をGd-EOB MRI所見と免疫組織学的所見から明らかにし、EOB-MRI所見が肝細胞癌の悪性度の視標となることを示唆した（Radiology 2015）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおりの研究を実行することができている。予定した成果を論文とした。

今後の研究の推進方策

計画どおり、ヘパトカインであるセレノプロテインPおよびLECT2の構造解析および機能解析をさらに進める。脂肪肝の意義について、動物モデル、臨床材料を進める。これらの研究計画に変更はない。

研究成果

• [雑誌論文] Growth arrest and DNA damage-inducible 34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y Inaba, T Furutani, K Kimura, H Watanabe, S Haga, Y Kido, M Matsumoto, Y Yamamoto, K Harada, S Kaneko, S Oyadomari, M Ozaki, M Kasuga, H Inoue.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bending of a vertical cannula without alarm during insulin pump therapy as a cause of unexpected hyperglycemia: A Japanese issue? (2015)
  • 著者名/発表者名: K Kuroda, Y Takeshita, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 739-740
  • DOI: 10.1111/jdi.12357.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sitagliptin versus mitiglinide switched from mealtime dosing of a rapid-acting insulin analog in patients with type 2 diabetes: a randomized, parallel-group study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y Takeshita, T Takamura, Y Kita, A Takazakura, K Kato, Y Isobe, S Kaneko.
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 3 ページ: e000122
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000122.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of atorvastatin compared with pravastatin on progression of early diabetic nephropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: A Takazakura, M Sakurai, Y Bando, H Misu, Y Takeshita, Y Kita, A Shimizu, T Hayakawa, K Kato, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 346-353
  • DOI: 10.1111/jdi.12296.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vildagliptin vs liraglutide as a second-line therapy switched from sitagliptin-based regimens in patients with type 2 diabetes: A randomized, parallel-group study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y Takeshita, T Takamura, Y Kita, T Otoda, K Kato, H Wakakuri, M Yamada, H Misu, Y Matsushima, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 192-200
  • DOI: 10.1111/jdi.12269.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astaxanthin prevents and reverses diet-induced insulin resistance and steatohepatitis in mice: A comparison with vitamin E. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y Ni, M Nagashimada, F Zhuge, L Zhan, N Nagata, A Tsutsui, Y Nakanuma, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 17192
  • DOI: 10.1038/srep17192.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase I trial of multidrug resistance-associated protein 3-derived peptide in patients with hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: E Mizukoshi, H Nakagawa, M Kitahara, T Yamashita, K Arai, H Sunagozaka, N Iida, K Fushimi, S Kaneko.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 369 ページ: 242-249
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.08.020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defeating EpCAM+ liver cancer stem cells by targeting chromatin remodeling enzyme CHD4 in human hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: K Nio, T Yamashita, H Okada, M Kondo, T Hayashi, Y Hara, Y Nomura, SS Zeng, M Yoshida, T Hayashi, H Sunagozaka, N Oishi, M Honda, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 63 ページ: 1164-1172
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2015.06.009.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of microRNA-214 ameliorates hepatic fibrosis and tumor incidence in platelet-derived growth factor C transgenic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: H Okada, M Honda, JS Campbell, K Takegoshi, Y Sakai, T Yamashita, T Shirasaki, R Takabatake, M Nakamura, T Tanaka, S Kaneko.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 1143-1152
  • DOI: 10.1111/cas.12730.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunological features of T cells induced by human telomerase reverse transcriptase-derived peptides in patients with hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: E Mizukoshi, H Nakagawa, M Kitahara, T Yamashita, K Arai, H Sunagozaka, K Fushimi, E Kobayashi, H Kishi, A Muraguchi, S Kaneko.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 364 ページ: 98-105
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.04.031.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to Importance of confounding factors in assessing fatty acid compositions in patients with non-alcoholic steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: K Yamada, E Mizukoshi, H Sunagozaka, K Arai, T Yamashita, Y Takeshita, H Misu, T Takamura, S Kitamura, Y Zen, Y Nakanuma, M Honda, S Kaneko.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 35 ページ: 1773
  • DOI: 10.1111/liv.12755.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum DHCR24 Auto-antibody as a new Biomarker for Progression of Hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: S Ezzikouri, K Kimura, H Sunagozaka, S Kaneko, K Inoue, T Nishimura, T Hishima, M Kohara, K Tsukiyama-Kohara.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 2 ページ: 604-612
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.04.007.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small tRNA-derived RNAs are increased and more abundant than microRNAs in chronic hepatitis B and C. (2015)
  • 著者名/発表者名: SR Selitsky, J Baran-Gale, M Honda, D Yamane, T Masaki, EE Fannin, B Guerra, T Shirasaki, T Shimakami, S Kaneko, RE Lanford, SM Lemon, P Sethupathy.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 7675
  • DOI: 10.1038/srep07675.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between Serum Uric Acid Levels and Chronic Kidney Disease in a Japanese Cohort with Normal or Mildly Reduced Kidney Function. (2015)
  • 著者名/発表者名: T Toyama, K Furuichi, M Shimizu, A Hara, Y Iwata, N Sakai, V Perkovic, M Kobayashi, T Mano, S Kaneko, T Wada.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0137449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0137449.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocellular Carcinoma with β-Catenin Mutation: Imaging and Pathologic Characteristics. (2015)
  • 著者名/発表者名: A Kitao, O Matsui, N Yoneda, K Kozaka, S Kobayashi, J Sanada, W Koda, T Minami, D Inoue, K Yoshida, T Yamashita, T Yamashita, S Kaneko, H Takamura, T Ohta, H Ikeda, Y Nakanuma, R Kita, T Gabata.
  • 雑誌名: Radiology 巻: 275 ページ: 708-717
  • DOI: 10.1148/radiol.14141315.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: M Nakamura, H Kondo, A Tanaka, A Komori, M Ito, K Yamamoto, H Ohira, M Zeniya, E Hashimoto, M Honda, S Kaneko, Y Ueno, K Kikuchi, S Shimoda, K Harada, K Arai, Y Miyake, M Abe, M Taniai, T Saibara, S Sakisaka, H Takikawa, M Onji, H Tsubouchi, Y Nakanuma, H Ishibashi.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 45 ページ: 846-855
  • DOI: 10.1111/hepr.12423.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 金沢大学医学部付属病院内科(旧第一内科)恒常性制御学講座
  • URL: http://www.m-kanazawa.jp/
• [産業財産権] オリゴヌクレオチドが結合したビーズの作製方法 (2015)
  • 発明者名: 橋本真一、金子周一
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2015/075760
  • 出願年月日: 2015-04-07
  • 外国
• [産業財産権] ２型糖尿病患者の治療薬選択の補助方法，治療薬の効果予測方法及び検査方法 (2015)
  • 発明者名: 御簾博文、竹下有美枝、篁 俊成、金子周一
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2015/075760
  • 出願年月日: 2015-09-10
  • 外国
• [産業財産権] 抗DHCR24自己抗体検出による病態診断系 (2015)
  • 発明者名: 金子周一、小原恭子、小原道法、木村公則
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-142360
  • 出願年月日: 2015-07-16
• [産業財産権] 細胞障害性Ｔ細胞の作製方法 (2015)
  • 発明者名: 金子周一、水腰英四郎、中河秀俊、村口 篤、岸 裕幸、小林栄治
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-209372
  • 出願年月日: 2015-10-23
• [産業財産権] 抗Ｂ型肝炎ウイルス薬 (2015)
  • 発明者名: 橋本真一、金子周一、本多政夫、白崎尚芳、山下太郎
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-219183
  • 出願年月日: 2015-11-09