| 研究課題/領域番号 |
26253053
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40252457)
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| 研究分担者 |
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30424162)
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (50265823)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | Sirt1 / TGFbeta / 線維化 / iNAMPT / NMN / SGLT2 |
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| 研究実績の概要 |
metabolic kidney diseaseの病態につきとくに糖尿病性腎症におけるニコチン酸代謝に関する検討を進めた。一つは近位尿細管において糖再吸収を司るSGLT2の役割についた検討し、糖尿病の初期のこのトランスポーターの活性化が、近位尿細管中のグルコース濃度を上昇させニコチン酸代謝の一端を担うSirt1の発現を低下させるることを明らかにした。さらにニコチン酸代謝中間産物であるNMNの意義について検討した。NMNの直接の賛成酵素であり、ニコチン酸代謝salage経路の律速酵素であるiNMPTの糖尿病性腎症における意義を明らかにする目的でiNAMPTの糖尿病性腎症（DN）での発現推移と近位尿細管特異的iNMAPT欠損マウスおよび過剰発現マウスを作成し、表現系の解析を行った。その結果ControlマウスでNamptは近位尿細管に発現し、足細胞で発現を認めなかった。DNでは、STZ投与とdb/dbマウスともに、発症8週の早期から近位尿細管Sirt1が低下し、24週の中期になって同部位のNampt低下を認めた。CKOマウスでは、尿細管・ボーマン嚢・血管周囲の線維化、尿細管・ボーマン嚢基底膜の肥厚を認めた。DNでは、STZとdb/dbに共通し、同変化はCKOにおいては増悪した。一方、TGマウスでは、DNにおける同変化が軽減した。CKOマウス腎のDNAマイクロアレイでは、線維化因子TIMP1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1 )・LTBP2(Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 2)の発現上昇を同定した。promoter解析で、転写因子RelAが共通して両因子を調節することを確認した。さらに、CKOマウスではSirt1とSirt6の活性を低下し、RelA、H3K6のアセチル化レベルを上昇させる結果、TIMP1・LTBP2の発現を上昇させる可能性が考えられた。DNにおいて近位尿細管Namptの低下はRelの発現をepigenticに制御し間質の線維化に寄与すると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
iNAMPT遺伝子改変マウスの表現型が意味あるのもとなり、解析が進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
iNAMPTの尿細管特異的欠損マウスの解析を進めるとともにその腎繊維化促進作用のメカニズムを明らかにする。
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