福山型筋ジストロフィーおよびジストログリカノパチーの分子病態解明と治療薬開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253057
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 戸田 達史 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (30262025)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / ジストログリカノパチー / リビトールリン酸 / フクチン

研究実績の概要

我々は、Xyl-GlcAリピートが効率的に修飾される組み換えDGの発現・調製方法を世界で初めて開発し、糖たんぱく質質量分析法、精密 質量分析法、ガスクロマトグラフィー、二次元NMRなどの糖質化学的な手法を駆使し、糖鎖の中に、リビトールリン酸という物質が2つ連なった形で存在することを見出した。我々は実際にISPDがCDP-リビトールを合成するヒト酵素であることを証明した。更に、フクチン、そして、肢帯型筋ジストロフィー2I /先天型筋ジストロフィー1Cの原因遺伝子FKRPが、CDP-リビトールを供与体基質として、リビトールリン酸を糖鎖に順に組み込むリビトールリン酸転移酵素であることを発見した。
さらに胎生期のモデルマウスの解析で、脳形成過程で放射状グリアに発現しているジストログリカン糖鎖の有無が、その後の脳病変の重篤度に寄与する可能性が示唆された。これらの知見はジストログリカン異常症の患者の脳病変に見られる臨床的多様性を考える上で興味深く、胎児期のDG糖鎖修飾の制御がジストログリカン異常症の脳病変に対する新たな治療戦略になりうる可能性を示唆していた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cell endogenous activities of fukutin and FKRP coexist with the ribitol xylosyltransferase, TMEM5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Ryuta、Kobayashi Kazuhiro、Imae Rieko、Tsumoto Hiroki、Manya Hiroshi、Mizuno Mamoru、Kanagawa Motoi、Endo Tamao、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 497 ページ: 1025～1030
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Ror1 receptor tyrosine kinase plays a critical role in regulating satellite cell proliferation during regeneration of injured muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamizaki Koki、Doi Ryosuke、Hayashi Makoto、Saji Takeshi、Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi、Fukada So-ichiro、Ho Hsin-Yi Henry、Greenberg Michael Eldon、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 15939～15951
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.785709
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac involvement in Fukuyama muscular dystrophy is less severe than in Duchenne muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tetsushi、Taniguchi-Ikeda Mariko、Awano Hiroyuki、Matsumoto Masaaki、Lee Tomoko、Harada Risa、Imanishi Takamitsu、Hayashi Nobuhide、Sakai Yoshitada、Morioka Ichiro、Takeshima Yasuhiro、Iijima Kazumoto、Saegusa Jun、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 39 ページ: 861～868
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep-intronic variant of fukutin is the most prevalent point mutation of Fukuyama congenital muscular dystrophy in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kazuhiro、Kato Reiko、Kondo-Iida Eri、Taniguchi-Ikeda Mariko、Osawa Makiko、Saito Kayoko、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 ページ: 945～948
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.71
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel FKRP mutations in a Japanese MDC1C sibship clinically diagnosed with Fukuyama congenital muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Mieko、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 39 ページ: 869～872
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscular Dystrophy with Ribitol-Phosphate Deficiency: A Novel Post-Translational Mechanism in Dystroglycanopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Neuromuscular Diseases 巻: 4 ページ: 259～267
  • DOI: 10.3233/JND-170255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of phenotype, enzyme activity and genotype of Chinese patients with POMT1 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang H, Manya H, Kobayashi K, Jiao H, Fu X, Xiao J, Li X, Wang J, Jiang Y, Toda T, Endo T, Wu X, Xiong H.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61 ページ: 753-759
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.42.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carbohydrate-binding domain of the POMGnT1 stem region modulatesO-mannosylation sites of α-dystroglycan (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Naoyuki、Manya Hiroshi、Yamada Takeyuki、Tateno Hiroaki、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Akasaka-Manya Keiko、Hirose Yuriko、Mizuno Mamoru、Ikeguchi Mitsunori、Toda Tatsushi、Hirabayashi Jun、Senda Toshiya、Endo Tamao、Kato Ryuichi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 113 ページ: 9280～9285
  • DOI: 10.1073/pnas.1525545113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanistic aspects of the formation of α-dystroglycan and therapeutic research for the treatment of α-dystroglycanopathy: A review (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Ikeda Mariko、Morioka Ichiro、Iijima Kazumoto、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Molecular Aspects of Medicine 巻: 51 ページ: 115～124
  • DOI: 10.1016/j.mam.2016.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Muscular Dystrophy GeneTMEM5Encodes a Ribitol β1,4-Xylosyltransferase Required for the Functional Glycosylation of Dystroglycan (2016)
  • 著者名/発表者名: Manya Hiroshi、Yamaguchi Yoshiki、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Tajiri Michiko、Akasaka-Manya Keiko、Kawakami Hiroko、Mizuno Mamoru、Wada Yoshinao、Toda Tatsushi、Endo Tamao
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 ページ: 24618～24627
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.751917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of a new glycosylation with ribitol-phosphate and its defect in ISPD, FCMD and LGMD2I (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 5th International Workshop for Glycosylation Defects in Muscular Dystrophies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fukutin is Ribitol 5-Phosphate Transferase: Recent Advance in Fukuyama Muscular Dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetics and nucleic acid therapeutics of Fukuyama muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 第一回国際がんプレシジョン医療カンファレンス
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーを含めた糖鎖合成異常症の系統的な解明と新しい糖鎖の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 日本筋学会第3回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomewide Analysis and Molecular Targeting for Neurological Diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: International Symposium on Smart Brain Medical Informatics and Engineering
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of a posttranslational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: East Asian Unit of Himan Genetics Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 疾患遺伝子の発見から新しい治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 生命科学系合同年次大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 筋ジストロフィーの分子機構と治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第113回日本内科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型先天性筋ジストロフィーの治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Gene Therapy for Transposon Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーをはじめとするジストログリカン異常症の分子病態と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: Warren Workshop VI 2016
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of a Post-translational Modification with Ribitol-Phosphate and Its Defect in Muscular Dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 21st WMS congress 2016
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide Analysis and Molecular Targeting Therapy for Neuro-Muscular deisease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 2016 Taiwan-Japan Joint Conference on Genomic Studies and Annual Retreat of Taiwan Genomics and Genetics Society.
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 筋ジストロフィー関連心筋症の治療又は予防剤 (2018)
  • 発明者名: 片野坂 友紀、成瀬 恵治、氏原 嘉洋、戸田 達史、金川 基
  • 権利者名: 片野坂 友紀、成瀬 恵治、氏原 嘉洋、戸田 達史、金川 基
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-44752
• [産業財産権] ジストログリカン糖鎖修飾異常に伴う疾患の治療剤及び関連酵素測定法 (2016)
  • 発明者名: 戸田達史、小林千浩、金川基、遠藤玉夫、萬谷博、和田芳直、田尻道子
  • 権利者名: 戸田達史、小林千浩、金川基、遠藤玉夫、萬谷博、和田芳直、田尻道子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-160390