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2017 年度 実績報告書

ダウン症候群に伴う急性巨核球性白血病の多段階発症の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 26253061
研究機関弘前大学

研究代表者

伊藤 悦朗  弘前大学, 医学研究科, 教授 (20168339)

研究分担者 照井 君典  弘前大学, 医学研究科, 准教授 (00333740)
土岐 力  弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
金崎 里香  弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2018-03-31
キーワードダウン症候群 / TAM / 急性巨核芽球性白血病 / GATA1 / コヒーシン
研究実績の概要

ダウン症新生児の約10%に前白血病TAMが発症し、その20%は急性巨核芽球性白血病(DS-AMKL)を発症する。本研究の目的は、DS-AMKL特異的遺伝子変異の機能解析を行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明することである。平成29年度は、エクソーム解析で見出したDS-AMKLの新規原因遺伝子の機能解析を進めた。DS-AMKLの約20%にX遺伝子の機能喪失型変異が認められ、DS-AMKL細胞株の3株でも変異を検出した。遺伝子変異を有するDS-AMKL細胞株に野生型X遺伝子を発現させると、細胞増殖の抑制がみられた。その原因は、細胞死の誘導ではなく、細胞周期がG1期で停止するためであった。
TAMとDS-AMKLの全例にN末端領域を欠くGATA1s変異が生じる。GATA1s変異による白血病発症の仕組みを解明するため、CRSPR/Cas9システムでゲノム編集を行い、巨核芽球系細胞株K562よりGATA1sのみが発現する細胞亜株を樹立した。興味深いことに、GATA1s亜株では、KITの発現が上昇していた。enChIP法により、KIT遺伝子の-87 kb領域に存在するGATA1結合領域が、K562親株では癌抑制遺伝子PLCD1のプロモーターに結合しているが、GATA1s亜株ではPLCD1遺伝子に結合していないことを見出した。次に、3C-based proximity ligation法を用いて、K562親株では、KIT遺伝子の-87 kb領域がPLCD1のプロモーターに近接するが、GATA1s変異亜株ではKIT転写開始領域に近接していることを明らかにした。注目すべきことに、GATA1s亜株におけるPLCD1発現は親株に比べ低下していた。以上の結果は、GATA1のN末端領域がKITのみではなく、PLCD1のゲノム構造構築と遺伝子発現制御に重要な役割を果たしていることを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Atypical erythroblastosis in a patient with Diamond-Blackfan anemia who developed del(20q) myelodysplasia.2018

    • 著者名/発表者名
      Sonoda M, Ishimura M, Ichimiya Y, Terashi E, Eguchi K, Sakai Y, Takada H, Hama A, Kanno H, Toki T, Ito E, Ohga S.
    • 雑誌名

      Int J Hematol.

      巻: 印刷中 ページ: -

    • DOI

      10.1007/s12185-018-2424-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deep spontaneous molecular remission in a patient with congenital acute myeloid leukemia expressing a novel MOZ-p300 fusion transcript.2018

    • 著者名/発表者名
      Ikawa Y, Nishimura R, Maeba H, Fujiki T, Kuroda R, Noguchi K, Fukuda M, Mase S, Araki R, Mitani Y, Sato T, Terui K, Ito E, Kitabayashi I, Yachie A.
    • 雑誌名

      Leuk Lymphoma

      巻: 印刷中 ページ: -

    • DOI

      10.1080/10428194.2018.1434885

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Incontinentia pigmenti in a male (XY) infant with long-term follow up over 8 years2017

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaki Y, Rokunohe A, Minakawa S, Nomura K, Nakano H, Ito E, Sawamura D.
    • 雑誌名

      Dermatol.

      巻: 45 ページ: 100~103

    • DOI

      10.1111/1346-8138.14002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discrimination of Diamond-Blackfan anemia from parvovirus B19 infection by RBC glutathione2017

    • 著者名/発表者名
      5.Noguchi J, Kanno H, Chiba Y, Ito E, Ishiguro A.
    • 雑誌名

      Pediatr Int.

      巻: 59 ページ: 838~840

    • DOI

      10.1111/ped.13284

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation in 29 patients hemizygous for hypomorphicIKBKG/NEMO mutations2017

    • 著者名/発表者名
      Miot C, Imai K, Imai C, Mancini AJ, Kucuk XY, Kawai T, Nishikomori R, Ito E, Pellier I, Girod SD, Rosain J, Sasaki S, Casanova JL, Orange JS, and Picard C et al.
    • 雑誌名

      Blood.

      巻: 130 ページ: 1456~1467

    • DOI

      10.1182/blood-2017-03-771600

    • 査読あり
  • [学会発表] Integrated genetic/epigenetic analysis revealed high heterogeneity of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Kubota, Kumiko Uryu, Tatsuya Ito, Tomoko Kawai, Masafumi Seki, Tomoya Isobe, Tsutomu Toki, Kenichi Yoshida, Keisuke Kataok), Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Akira Oka, Yasuhide Hayashi, Seishi Ogawa, Kiminori Terui, Atsuhi Sato, Kenichiro Hata, Etsuro Ito, Junko Takita
    • 学会等名
      59th ASH Annual Meeting and Exposition
    • 国際学会
  • [学会発表] Clinical impact of GATA1 mutation types in infants with Down syndrome and TAM: JPLSG TAM-10 study.2017

    • 著者名/発表者名
      Kiminori Terui, Tsutomu Toki, Asahito Hama, Hideki Muramatsu, Daisuke Hasegawa, Myoung-ja Park, Shotaro Iwamoto, Takashi Taga, Ryu Yanagisawa, Katsuyoshi Koh, Akiko M. Saito, Keizo Horibe, Yasuhide Hayashi, Souichi Adachi Shuki Mizutani, Kenichiro Watanabe and Etsuro Ito
    • 学会等名
      第79回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] 8.Clinical sequencing of 375 patients with inherited and acquired bone marrow failure syndromes2017

    • 著者名/発表者名
      Hideki M, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Takahashi Y, Kanno H, Yamaguchi H, Ogawa S, Manabe A, Harigae H, Kunishima S, Ishii E, Kobayashi M, Koike K, Watanabe K, Ito E, Takata M, Yabe M, Ogawa S, Miyano S, Kojima S
    • 学会等名
      EWOG-S/SAA2017
    • 国際学会
  • [図書] 先天性骨髄不全症診療ガイドライン20172017

    • 著者名/発表者名
      伊藤悦朗、大賀正一、小原明、金兼弘和、唐川修平、菅野仁、國島伸治、小島勢二、小林正夫、笹原洋二、多賀崇、高田穣、照井君典、長谷川大輔、張替秀郎、藤原亨、古山和道、真部淳、溝口洋子、村松秀城、矢部普正、山口博樹、渡邉健一郎
    • 総ページ数
      77
    • 出版者
      診断と治療社
  • [図書] Hematologica disorders in children2017

    • 著者名/発表者名
      Ito E. Terui K, Toki T et al.
    • 総ページ数
      269
    • 出版者
      Springer

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公開日: 2018-12-17  

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