自己炎症性疾患の分子病態解明に基づく最適医療基盤技術の創出

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253062
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 教授 (90190173)
• 研究分担者: 八角 高裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (00511891) ; 小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, その他部局等, 副所長 (20370926) ; 河合 朋樹 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (20631568) ; 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70359800) ; 斎藤 潤 京都大学, iPS細胞研究所, 准教授 (90535486)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 自己炎症性疾患 / インフラマソーム / モザイシズム / iPS細胞 / 単球・マクロファージ / 軟骨細胞

研究実績の概要

自己炎症性疾患の病態解明を目的に、以下の項目について研究・解析を行った。
１）自己炎症性疾患における低頻度モザイシズム症例・新規責任遺伝子同の同定：低頻度モザイシズムを含めてNLRP3遺伝子変異を認めない臨床的CAPS症例の新規責任遺伝子としてNLRC4変異を同定し、患者由来iPS細胞を用いた解析により病的意義を確定した。
２）CAPS由来疾患特異的iPS細胞を用いた骨・軟骨病変の病態再現と解析：NLRP3遺伝子変異の体細胞モザイシズムを原因とするCAPS患者より樹立したNLRP3変異陽性及び変異陰性iPS細胞を用い、安定した軟骨作成のためCD271とCD73発現を指標に分化プロトコールを改良して病態解析を継続し、変異iPS細胞由来軟骨では正常iPS細胞由来軟骨と比べてSOX9発現が亢進し、細胞マトリックス産生が増加している事を確認した。
３）MKDに於ける炎症病態の解明：iPS細胞由来単球と末梢血単球のトランスクリプトーム解析を行ったところ、iPS細胞由来単球は末梢血の単球よりマクロファージに近いことが明らかとなり、分化段階の違いからMKDの病態再現が困難になっていることが示唆された。この問題を克服するため、ES細胞を用いたアプローチによりMVK遺伝子変異を有するマウスを作成した。
４）新規自己炎症性疾患としてのAicardi-Goutieres Syndrome（AGS）の病態解明：AGSの新規原因遺伝子として同定したIFIH1について、化学変異により同遺伝子に機能獲得型のミスセンス変異が生じたマウスを解析したところ、FDG-PETで脳の炎症を示唆する高集積が認められ、全身臓器でI型インターフェロンの産生亢進が生じている事を確認した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a High-Frequency Somatic NLRC4 Mutation as a Cause of Autoinflammation by Pluripotent Cell-Based Phenotype Dissection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Oda H, Ito J, Niwa A, Tanaka T, Hijikata A, Seki R, Nagahashi A, Osawa M, Asaka I, Watanabe A, Nishimata S, Shirai T, Kawashima H, Ohara O, Nakahata T, Nishikomori R, Heike T, Saito MK.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 ページ: 447-459
  • DOI: 10.1002/art.39960.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考] 京都大学医学部附属病院小児科
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~pediatrics/