| 研究課題/領域番号 |
26253065
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90212563)
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| 研究分担者 |
高橋 勇人 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40398615)
山上 淳 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80327618)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 自己免疫 / 免疫寛容 / 天疱瘡 / マウスモデル / デスモグレイン |
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| 研究実績の概要 |
本研究では天疱瘡自己抗原であるデスモグレイン３(Dsg3)に対する末梢免疫寛容機構を解明し、自己反応性T細胞除去、不活化に関わる重要な細胞集団、あるいは分子を同定することを目的としている。昨年度までにDsg3特異的な末梢免疫寛容機構が存在することを示し、Dsg3特異的T細胞をマウスに移入すると、T細胞が分裂をして消失を示す実験系を確立した。本年度はホストに様々な遺伝子改変マウスを用いることにより、末梢免疫寛容に関わる細胞集団の同定を試みた。その結果、Langerin-DTAマウス、Aire-KOマウスでは末梢免疫寛容は維持されており、ランゲルハンス細胞およびAire分子は本実験系における免疫寛容には必須ではなかった。一方、CD11c+樹状細胞(DC)を除去する目的で、CD11c-DTRマウスを野生型マウスあるいはLangerin-DTAマウスに骨髄移植を行った。続いてこのマウスにジフテリア毒素を投与し樹状細胞を除去した条件では、Dsg3特異的T細胞は分裂するが、消失しなかった。これらのマウスにはradio-resistant DCが残存していたことから、これらがT細胞を分裂させる一方で、免疫寛容の誘導はradio-sensitive DCが担っていることが判明した。一方、樹状細胞の状態が定常状態である必要性を検討するため、ホストマウスにDNFBやLPSなどを投与したところ、T細胞は消失せずに残存する傾向が確認できた。以上より、本年度はDCの亜集団が免疫寛容に重要であり、かつホストが定常状態である必要性が明らかになった。来年度以降は、DCの亜集団を分子レベルで特徴づけることにより、より詳細な寛容機構を検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
字数制限のため前述できなかったがCCR7-/-マウスも含め、当初計画していた通りの遺伝子組み換えマウスを用いて、免疫寛容機構の解析を進めることができた。その結果、Dsg3特異的末梢免疫寛容を担う重要な細胞集団を除々に絞りこむことができている。また、radio-resistant DCあるいはradio-sensitive DCは過去に一報のみ報告はあるものの、機能的な解析は詳細にはなされていない。本年度の成果は免疫学的に重要な成果であるばかりでなく、本研究を今後さらに推進し、分子レベルでの解析を展開していくための足がかりとして重要な成果であると考えられる。以上の理由から上記のように達成度を自己評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の研究計画は予定どおり遂行しており、大きく研究計画を変更する予定はない。効率よく研究を遂行できるように努める予定である。
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