真に実用可能な、卵巣癌の薬剤感受性予測バイオマーカーの確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26253080
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (90192062)
• 研究分担者: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんゲノム研究部, 主任研究員 (10334814) ; 岡本 愛光 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20204026) ; 山口 建 京都大学, 医学研究科, 助教 (20378772) ; 松村 謙臣 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20452336) ; 安彦 郁 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20508246) ; 松田 文彦 京都大学, 医学研究科, 教授 (50212220) ; 山田 亮 京都大学, 医学研究科, 教授 (50301106) ; 馬場 長 京都大学, 医学研究科, 講師 (60508240) ; 濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 講師 (80378736)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 個別化 / 卵巣漿液性癌 / 卵巣明細胞癌 / 腫瘍免疫 / 上皮間葉転換

研究実績の概要

これまで卵巣癌高異軽度漿液性癌が、遺伝子発現プロファイルにより予後の異なる４つの分類されることがすでに報告されているが、我々はこの分類方法が卵巣癌標準治療であるTC（タキサンとプラチナ）療法のそれぞれ薬剤の感受性に関連すること、およびその遺伝子発現サブタイプと相関する病理組織細分類を報告してきた。本研究では、卵巣癌の個別化医療を実践するために、卵巣癌を層別化し、それぞれの病態に応じた腫瘍微小環境を反映するシグナルと腫瘍免疫との関係性を明らかにし、個別化治療の根拠となる生物学的因子を複数同定した。これらは既知のみならず新規の薬物療法の感受性を予測するバイオマーカーになりうることを示した。
１）卵巣癌漿液性腺癌の遺伝子発現を反映した新しい形態学的分類法によるMesenchymal Transition typeがT（タキサン）のdoseを高めたdose dense TC療法を用いるとTC療法よりも有意にprogression free survivalが延長することを示した。
２）卵巣癌明細胞癌のエキソームシークエンス解析により、染色体17番長腕の増幅が、再発に寄与する領域であることを同定し、プラチナ耐性に関与していることを発見した。
３）卵巣癌におけるVEGF発現が、Myeloid-derived suppressor cells(MDSC)を誘導することで免疫を抑制することを報告した。VEGF signatureが卵巣高異軽度漿液性癌の遺伝子発現サブタイプのImmunoreactive subtypeにおいて低発現であることを示した。
４）卵巣癌におけるSNAI1誘導性のEpithelial Mesenchymal Transition (EMT)が、CXCR2リガンドの発現を増加させ、MDSCを腫瘍内へ誘導することで、免疫抑制に関与することを示した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in Ovarian Cancer Inhibits Tumor Immunity through the Accumulation of Myeloid-Derived Suppressor Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horikawa N, Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Baba T, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Koshiyama M, Konishi I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: Jan 15;23(2) ページ: 587-599.
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive assessment of the expression of the SWI/SNF complex defines two distinct prognostic subtypes of ovarian clear cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abou-Taleb H, Yamaguchi K, Matsumura N, Murakami R, Nakai H, Higasa K, Amano Y, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Koshiyama M, Baba T, Yamada R, Matsuda F, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: Aug 23;7(34) ページ: 54758-54770
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10181.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of ABHD2, identified through a functional genomics screen, causes anoikis resistance, chemoresistance and poor prognosis in ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Matsumura N, Murphy SK, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: Jul 26;7(30) ページ: 47620-47636
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9951.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Novel Histopathological Classification of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma Correlated with Prognostically Distinct Gene Expression Subtypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Mandai M, Yoshihara K, Tanabe H, Nakai H, Yamanoi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Yamaguchi K, Baba T, Koshiyama M, Enomoto T, Okamoto A, Murphy SK, Mori S, Mikami Y, Minamiguchi S, Konishi I.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 186(5) ページ: 1103-13.
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.12.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual faces of IFN-γ in cancer progression: a role of PD-L1 induction in the determination of pro- and anti-tumor immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Hamanishi J, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: May 15;22(10) ページ: 2329-34
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-PD-L1/PD-1 immune therapies in ovarian cancer: basic mechanism and future clinical application. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mandai M, Hamanishi J, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: Jun;21(3) ページ: 456-61
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0968-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: Jun;21(3) ページ: 462-73
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0959-z
  • 査読あり
• [学会発表] VEGF in ovarian cancer suppresses T cell activity by eliciting Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSC) into tumor microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoki Horikawa, Kaoru Abiko, Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Ikuo Konishi, Noriomi Matsumura
  • 学会等名: 16th Biennial meeting of the International Gynecological Cancer Society
  • 発表場所: リスボン
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] Four pathological subtypes of high-grade serous carcinoma of ovary, fallopian tube and peritoneum show distinct clinical features (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuma Ohsuga, Ken Yamaguchi, Ryusuke Murakami, Kaoru Abiko, Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Noriomi Matsumura and Ikuo Konishi
  • 学会等名: IGCS 15th Biennial Meeting,
  • 発表場所: リスボン
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] The investigation for overcSachiko Kitamura, Ken Yamaguchi, Ryusuke Murakami, Kaoru Abiko, Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Noriomi Matsumuraoming platinum resistance of Ovarian Clear Cell Carcinoma with chromosome 17q amplification (2016)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Kitamura, Ken Yamaguchi, Ryusuke Murakami, Kaoru Abiko, Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Noriomi Matsumura
  • 学会等名: がんプロ 5大学連携 香港合同教育セミンター
  • 発表場所: Chinese University HongKong
  • 年月日: 2016-10-28
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analyses of single nucleotide variants and copy number variants by means of exome sequence for ovarian clear cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上 隆介、松村 謙臣、山口 建、安彦 郁、濱西 潤三、馬場 長、越山 雅文、万代 昌紀、小西 郁生
  • 学会等名: 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター、米子市
  • 年月日: 2016-07-08 – 2016-07-10
• [学会発表] Specific Gene Signatures and Oligo Clonal Expansion of B cell Repertoire with Responders of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab for Ovarian Cancer; Novel Predictive Biomarkers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Konishi I.Junzo Hamanishi, Ryusuke Murakami, Masaki Mandai, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Ken Yamaguchi, Tsukasa Baba, Ikuo Konishi;
  • 学会等名: 2016 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: USA, Chicago
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-07
  • 国際学会
• [学会発表] Identification through a functional genomics screen of factors whose down-regulation enhances the cancer stem cell population in ovarian cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Yamanoi, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Ken Yamaguchi, Junzo Hamanishi, Tsukasa Baba, Masafumi Koshiyama, Ikuo Konishi
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [学会発表] EMT-related gene Snail inhibits anti-tumor immunity in ovarian cancer through recruitment of MDSC (2016)
  • 著者名/発表者名: Mana Taki, Kaoru Abiko, Noriomi Matsumura, Tsukasa Baba, Junzo Hamanishi, Ken Yamaguchi, Masafumi Koshiyama, Yumiko Yoshioka, Naoki Horikawa, Ikuo Konishi
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-24