| 研究課題/領域番号 |
26281028
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
埴岡 伸光 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70228518)
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| 研究分担者 |
神野 透人 名城大学, 薬学部, 教授 (10179096)
須野 学 岡山大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (20621189)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 異物代謝酵素 / 化学物質 / 曝露経路依存的 / リスク評価法 / グルクロン酸抱合反応 / UGT / フタル酸ジ-2-エチルへキシル / フタル酸モノ-2-エチルへキシル |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、化学物質の暴露経路（標的臓器・組織：肝臓、小腸、肺および皮膚）を考慮した包括的in vitroリスク評価法の開発を目指す。
本年度は、フタル酸ジ-2-エチルへキシルの加水分解代謝物（活性代謝物）のフタル酸モノ-2-エチルへキシル（MEHP）のグルクロン酸抱合反応について研究を遂行した。
まず、ヒト、イヌ、ラットおよびマウスの肝および小腸ミクロゾームによるMEHPのグルクロン酸抱合反応の速度論的解析を行った。肝ミクロゾームによるMEHPグルクロン酸抱合反応は、ヒトおよびイヌではMichaelis-Menten、ラットおよびマウスではIsoenzymeの速度論的挙動を示した。一方、小腸ミクロゾームによるMEHPグルクロン酸抱合反応の速度論的挙動は、ヒト、イヌおよびマウスではIsoenzyme、ラットではMichaelis-Mentenのモデルに従った。Eadie-Hofsteeプロットに基づいて算出したVmax値は、肝ミクロゾームでは、イヌ＞マウス＞ラット≒ヒトであり、小腸ミクロゾームでは、マウス＞イヌ＞ラット＞ヒトであった。
次に、MEHPのグルクロン酸抱合反応に関与するUGTについて検討を加えた。酵素源には、昆虫細胞発現リコンビナントUGT（13種類）を用いた。1A3、1A7、1A8、1A10、2B4および2B7がMEHPに対してグルクロン酸抱合能を有した。また、これらUGT分子種の速度論的解析を行ったところ、Vmax値は、1A3＞2B7＞1A8＞2B4≒1A9＞1A7であった。
これらの結果より、MEHPのグルクロン酸抱合反応に関与するUGTの分子種の機能および臓器・組織分布性は、動物種間で大きく異なり、ヒトにおけるMEHPの解毒反応には、肝臓では1A3、2B4および2B7が、小腸では、1A7、1A8および1A10が重要な役割を担っていることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 次年度使用額の使用計画 |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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