| 研究課題/領域番号 |
26282126
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| 研究機関 | 藤田保健衛生大学 |
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研究代表者 |
北口 暢哉 藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 教授 (70508077)
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| 研究分担者 |
湯澤 由紀夫 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00191479)
中井 滋 藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 教授 (20345896)
松永 慎史 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (30726641)
武藤 多津郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60190857)
伊藤 健吾 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, その他 (70184653)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / 認知症 / アミロイドベータ / Aβ / 血中Aβ除去 / 血液浄化 / 医療機器 |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病の主原因の一つは脳に蓄積するアミロイドベータ蛋白(Aβ)である。我々は、Aβを血中から除去することにより、脳内Aβを減少させてアルツハイマー病を治療・予防する医療機器システムを創製して臨床応用に供するべく研究を進めている。
１．より効率のよいAβモノマ・オリゴマ除去システムの検討：合成Aβとヒト血液中のAβの存在様式は異なると考えられる。今年度は、ヒト血漿を大量に入手することができたので、平成27年度でほぼ構築できた「中空糸を用いた濾過吸着システム」をヒト血漿で評価した。プール血漿のAβモノマ濃度低減率は濾過流量に依存し、血漿流量の20%程度の濾過流量で十分な除去率向上効果が確認できた。
２．POC、および、ヒト臨床研究のプロトコール作成の基礎データ；２－１）透析導入前後の腎不全患者について前向き研究を継続している。軽度認知障害(MCI)腎不全患者のご同意が得られたので、透析導入とほぼ同時に脳Aβイメージング（PIB/PET）の測定を行ったところ、Aβ陽性であった。透析導入6ヵ月後のPIB/PETの結果をAIBLの手法で解析したところ、脳Aβが減少していた。 ２－２） HDCカラムを用いて正常ラット(若年)の血中Aβを1時間除去すると、血中Aβ濃度は上昇し、脳脊髄液中のAβが減少するということについて、再現性および統計的有意性が確認できた。
３．病理組織解析による「血液透析患者（透析により血中Aβが定期的に短時間で除去される）の老人斑（脳実質へのAβ沈着）が、対照脳に比して少ない」ことを踏まえ、脳血管アミロイドーシス（CAA）の検討を開始した。透析患者は対照よりも少ない傾向があり、脳血管を介して脳実質Aβが除去される可能性が示唆された。
４．予備的な臨床試験に向けて、腎内科医(血液浄化)および認知症専門医との協議を開始し、プロトコールの議論を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１． Aβ除去システムの基本デザインについて、中空糸膜を用いた濾過吸着システムについても、ヒト血漿Aβに有効なほぼ基本条件が絞り込めた。吸着素材の選択もできている。血液浄化療法で長期間使用されてきた既存の医療機器をパーツとして使用することもあり、実際に臨床に使用するシステムのイメージができつつある。疎水性中空糸膜の濾過吸着システムと、ヘキサデシル基結合セルロースビーズのどちらを臨床研究で使うべきか、Aβ除去能力の比較実験を開始した。
２．血中Aβ除去（ヒトの場合は血液透析療法）によって脳内Aβが減少することについて、以下の３つの知見が得られつつある。 １）血液透析を6ヶ月継続することで、透析導入時の脳Aβ量が減少するというデータが1例ながら得られた。 ２）死後脳の病理解析で、血液透析患者17例の老人斑としての脳実質Aβ沈着は、対照（16例）の脳に比して有意に少なく、脳血管アミロイドーシスも同様の傾向があることがあきらかになった。 ３）ラットの血中Aβを除去すれば、血中Aβ濃度は有意に上昇し、脳脊髄液中のAβ濃度が減少するデータを得た。した。すなわち、血中Aβ除去によって血液に湧き出してくるAβは、少なくとも一部は脳由来である可能性を示唆できた。
３．上記を踏まえて、予備的なヒト臨床研究実施について、認知症専門医と血液浄化専門（腎内科）医の両教授の合意を得た。具体的なプロトコール作成、および、倫理委員会申請作業を開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．簡便・高効率のAβ除去システムの創製；疎水性中空糸膜による濾過吸着システムと、疎水性リガンドの吸着素材のいずれがAβ除去効率が高いかを比較検討する。in vitroの結果とともに、ヒト臨床での施行頻度なども勘案して、予備的臨床試験で用いるデバイスの選定を行う。
２．Aβとともにアルツハイマー病発症原因の一つとされているタウ蛋白について、血中濃度（とても低い）が測定可能かどうか、可能な場合、血中Aβ除去システムでタウも除去できるかどうか、を検討したい。高感度測定系が必要となる。
３．（Proof of Concept）血液透析導入前後のヒト脳内Aβの変化検討；透析導入前に軽度認知障害（MCI）以上の認知機能低下をきたしている腎不全患者のリクルートが困難な現状である。藤田保健衛生大学腎内科などとのさらなる共同研究を促進していく。
３．（Proof of Concept）透析患者脳の病理解析；Aβ蓄積程度のみならず、脳血管アミロイドアンギオパシー、グリア細胞を含めた炎症性変化の検索を進める。脳検体の入手がポイントとなるが、愛知医科大学との共同研究開始によって、非透析腎不全患者脳切片3例を入手できた。さらなる症例追加のために、他のブレインバンクからの入手を検討する。
４．（Proof of Concept）ラットの血中Aβ除去での髄液、脳のAβの変化：検討を継続し、血中Aβの変化と、髄液Aβの変化が経時的にどう対応するかを明らかにしていく。特に、施行時間、施行回数、施行間隔について、検討を進めていく。
５．予備的な臨床研究に向けて、倫理委員会の承認取得、プロトコールの詰め、研究費確保などの作業を進めていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
基金ゆえ端数16円の調整使用は行わなかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
当初の計画通り使用する。
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