| 研究課題/領域番号 |
26282126
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| 研究機関 | 藤田保健衛生大学 |
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研究代表者 |
北口 暢哉 藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 教授 (70508077)
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| 研究分担者 |
湯澤 由紀夫 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00191479)
武地 一 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (10314197)
松永 慎史 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (30726641)
伊藤 健吾 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, その他 (70184653)
中井 滋 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (20345896)
武藤 多津郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60190857)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 認知症 / アルツハイマー病 / アミロイドベータ / Aβ / 血中Aβ除去 / 血液浄化 / 医療機器 / 臨床研究 |
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| 研究実績の概要 |
１．「血中Aβを除去して脳内Aβを減少させる」というアルツハイマー病治療戦略のProof of Concept（POC） ①ラットでの実証；脳実質から髄液へのAβ移行の有無を確認するため、ラット脳のホモジネート法と抽出液中のAβ定量方法を確立した。血中Aβ吸着材としてヘキサデシル基結合セルロースビーズ（HDC）のミニカラムを用いた血液浄化では、カラムを通過するAβを90%程度除去しているにも関わらず、血中Aβ濃度が上昇し、脳脊髄液中のAβが有意に減少することが再度確認された。少ないｎ数ながら、血中Aβ除去により脳実質内のAβ、とくに不溶画分のAβが減少していた。 ②透析患者の解剖脳を用いたAβ除去の検討；血液透析で血中Aβが除去でき、透析患者脳のAβ蓄積が少ない（報告済）ことを踏まえ、脳血管アミロイドーシス（CAA）について検討した。透析患者脳のCAAは年齢対応非透析者に比して有意に少なく、脳血管壁を通して脳Aβが血中に湧き出す可能性が示唆された。③血中タウ；血液透析患者の血中タウ濃度は、健常人に比して高かった。ダイアライザやHDCでは、血中タウは除去されないことも明らかとなった。
２．AβオリゴマとAβモノマの両方を除去できる臨床可能なデバイス開発； ①血液透析に用いるダイアライザや吸着材HDCでは血中Aβオリゴマはほとんど除去できなかった。②高分子蛋白をポアサイズの大きな中空糸膜内に留めて廃棄する手法を用いて、血漿プール中の血中Aβオリゴマが90％除去できた。
３．予備的な臨床研究の開始
藤田保健衛生大学の認知症専門医および腎内科医と、週1回の血中Aβ除去を基本とする臨床プロトコールを作成し、倫理委員会の承認を得た。MCI患者および軽度アルツハイマー病患者のリクルートを開始した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１． Aβモノマ除去システムの基本デザインについて、吸着材や中空糸膜を用いた系をほぼ構築できた。血液流速を適切に設定すれば、デバイス前後のAβ除去率は80-90％程度と極めて高い。また、より効率的な中空糸膜による濾過吸着システムについては、特許出願し平成29年度末に登録された。さらに、Aβの神経毒性が最も強いとされる血中Aβオリゴマの除去システムについても、鍵となるデバイスの選定がほぼ終了した。血液浄化療法で長期間使用されてきた既存の医療機器を使用することもあり、実際に臨床に使用するシステムのイメージができつつある。
２．血中Aβ除去（ヒトの場合は血液透析療法）によって脳内Aβが減少することについて、以下の３つの知見が得られつつある。 ①脳Aβイメージング（PIB/PET）により、透析導入時に蓄積していた脳Aβ量が、血液透析を6ヶ月継続することで減少するというデータが1例ながら得られた。 ②死後脳の病理解析で、血液透析患者17例の老人斑としての脳実質Aβ沈着は、対照（16例）の脳に比して有意に少なく、脳血管アミロイドーシスCAAも同様の傾向があった。血中Aβ除去よる脳Aβ減少は、脳血管を通じて血液側にAβが排出されることによる可能性が示唆された。 ③健常ラットの血中Aβを除去すれば、血中Aβ濃度は有意に上昇し、脳脊髄液中のAβ濃度が減少するデータを得た。さらに、脳実質中のAβ、特に不溶画分のAβが、血中Aβ除去により除去される可能性を示唆するデータを得た。
３．上記を踏まえて、予備的なヒト臨床研究実施について、藤田保健衛生大学の認知症・高齢診療科 武地一教授、精神科 松永慎史講師および腎内科 湯澤由紀夫教授、長谷川みどり教授、血液浄化センター 加藤政雄課長の合意を得て、具体的なプロトコール作成を行い、藤田保健衛生大学の倫理委員会の承認を得て、患者リクルートを開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
１．血中Aβモノマ、オリゴマ同時除去システムの創製；①ヒトでの検討；ポアサイズの大きな中空糸膜を用いた二重濾過療法で、実際のヒト循環血中の血中オリゴマが除去できるかを検討する。さらに、血中Aβオリゴマ除去により、血中濃度がどう変化するか、脳からAβオリゴマは血中へ湧き出すのか、などの検討を行う。 ②in vitro；血中AβモノマとAβオリゴマを同時除去するシステムの創製を試みる。
２．Aβとともにアルツハイマー病発症原因の一つとされているタウ蛋白について、血中Aβ除去中に、血中タウ濃度がどう変化するかを検討する。高価な高感度測定系が必要なので、京都府立医大 徳田隆彦教授との共同研究で進める。
３．（Proof of Concept）ラットの血中Aβ除去での髄液、および脳実質中のAβがどう変化するかを、脳ホモジネートの解析を加えて検討する。どの程度の施行時間、Aβ除去材量、施行間隔で、髄液および脳実質中のAβが最もよく除去できるかを明らかにしていく。
４．（Proof of Concept）透析患者脳の病理解析；Aβ蓄積程度のみならず、脳血管アミロイドアンギオパシー、グリア細胞を含めた炎症性変化の検索を進める。脳検体の入手、特に、非透析腎不全患者脳の入手がポイントとなるが、愛知医科大学および東京都健康長寿医療センター ブレインバンクとの共同研究によって、検体入手を促進する。
５．予備的な臨床研究を進める。特に、患者リクルートに苦労しているのが現状なので、具体的な加速案を、研究参加者で協議立案し、実行する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度は、臨床研究、とくに、Aβ1-40、Aβ1-42、AβオリゴマのELISAキットが多数必要になり、さらに、脳Aβイメージング（PIB/PET）費用がかかると予想されたので、次年度に基金253856円を繰り越した。また、次年度は、Aβモノマ、オリゴマ同時除去システム、および、ヒトでのAβオリゴマ除去検討のために、各Aβ測定のためのELISAキットが相当数必要となるため、その購入にも充当する。
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