研究課題
近年，顕著な増加を示している慢性肝疾患は非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)である．NASHは肝硬変，肝癌に至る慢性肝疾患であることより，予防や治療に関する医療対応が重要である．しかしながら，その詳細な発症機構は未だ明らかになっていない．当研究室の作製したp62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスは，通常食飼育下において加齢とともにNASH病態が進展した．そこで，本マウスのNASH発症機序を腸管とKupffer細胞に主眼をおき，in vivo，in vitroの両面から検討した．次世代シーケンスによる腸内細菌叢を解析したところ，DKOマウスでグラム陰性菌の割合が増加しており，糞便中及び血清中LPS濃度も増加していた．また，FITCデキストランの腸管透過性はNrf2-KO，DKOマウスにおいて有意に亢進していた．そこでNrf2欠損Caco-2細胞を作成し解析したところ，タイトジャンクションタンパク質の発現が低下しており，バリア機能の低下が見られた．DKOマウスのKupffer細胞は，野生型と比べM1陽性率，炎症性サイトカインの発現レベルは増大していた． また，二重欠損Raw264.7に低容量LPS添加したところ，野生型に比べNF-κBの活性化およびTNF-α，IL-1βのmRNAレベルの増悪がみられた． DKOマウスのNASH発症には，p62欠損に起因する腸内グラム陰性菌の増加と，Nrf2欠損に起因する腸管上皮バリア機能の脆弱化により，LPSの肝への流入量が増加することが重要な因子の一つであると考えられた．食事療法と運動療法以外に有効な治療法が確立されていないNASHに対し，本DKOマウスを用いることで，画期的な治療薬の開発に繋がる可能性がある．
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Sci Rep
巻: 7 ページ: 43029
10.1038/srep43029
J Dermatol Sci
巻: 74 ページ: 9-17
10.1016/j.jdermsci.2016.05.005
J Gastroenterology
巻: 52 ページ: 218-228
10.1007/s00535-016-1230-0
Anal Sug Oncol
巻: 23 ページ: 671-7
10.1245/s10434-015-4878-4
