| 研究課題/領域番号 |
26282208
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
土井 隆行 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212076)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 環状デプシペプチド / 天然物 / 有機合成 / コンビナトリアル合成 / 三次元構造 |
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| 研究実績の概要 |
（１）アプラトキシンAの類縁体合成、三次元構造活性相関、ミメティクス創製
種々のペプチド残基について側鎖の大きさを変えた類縁体を全合成した。また二つのN－メチルアミノ酸についてはメチル基のない類縁体を合成し，N-メチル基の活性に及ぼす影響を調べた。さらに不飽和結合からチアゾリン環にかけて代替可能と予想した連結部を５種類検討し、そのうち３種類は十分な生物活性を示す類縁体であることを明らかにした。これらの結果から、活性発現に大きな影響を示すペプチド側鎖、アミド結合の部位を明らかにすることができた。
（２）デストラキシンEの類縁体合成、三次元構造活性相関、立体配座解析法の確立
固相法を用いてして連続するN-メチルアミノ酸部位の側鎖を変えた類縁体をコンビナトリル合成した。その結果、この部位の側鎖の大小が活性発現に大きく影響すること、二つのN－メチルアミノ酸のうちの一つはN-メチル基の存在が活性発現に必須であることを明らかにした。また、βーアラニン部位をグリシン、およびγーアミノプロピオン酸に代えたものを同様にして合成し、環の員数を変えた類縁体を得て、その活性評価を行なった。その結果、環の員数を変えると活性が大きく減弱することがわかった。この結果と先に記載したN-メチルアミノ酸のN-メチル基の活性に与える影響が、何に起因するかを明らかにするために、立体配座解析を行ない、これらの三次元構造を明らかにする予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
予定していた以上に類縁体合成が進展し、天然物以上の活性をもつ化合物を見出した。また、骨格そのものを変えた新規化合物について天然物と同等の活性をもつものを見出し、知的財産として有益なものを得た。
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| 今後の研究の推進方策 |
構造活性相関について、重要な知見を得たので、この知見が三次元立体構造とどのように関連しているかを検討する予定である。すなわち、強い活性の化合物と弱い活性の化合物の三次元構造を比較する。三次元構造は、理論計算による立体配座解析およびNMR測定によるNOE情報・カップリング定数をもとした溶液中の配座解析により得る方針である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
一部予定していた類縁体の合成を一連の化合物の活性評価の後に行なった方が効率がよいと判断したので、次年度に行なう事とした。その類縁体の合成のための消耗品代として次年度使用額が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度に類縁体合成のための消耗品代として利用する。
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