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2016 年度 実績報告書

中枢神経シナプス受容体モジュレーターの合成化学的開発

研究課題

研究課題/領域番号 26282216
研究機関横浜市立大学

研究代表者

及川 雅人  横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (70273571)

研究分担者 酒井 隆一  北海道大学, 水産科学研究科(研究院), 教授 (20265721)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードAMPA型受容体 / 多様性指向型有機合成 / モジュレーター / 神経科学 / 作用標的
研究実績の概要

イオンチャネル型グルタミン酸レセプター(iGluR)は、脊椎動物の中枢シナプスの神経伝達において中心的な役割を担い、創薬ターゲットとして注目されている。iGluR は20種のサブタイプタンパク質が知られている構造・機能共に極めて多様性の高い受容体であるが、最近、研究代表者の及川はiGluRリガンド候補として多様な構造を有する人工Gluアナログ類の化学合成を行い、酒井(研究分担者)が生物活性を評価したところ、マウスの自発的行動を抑制する化合物IKM-159を見出した。またSwanson博士(Northwestern University, USA)はIKM-159が培養海馬神経細胞の自発的興奮性シナプス電流を抑制することも見出した。本研究では、IKM-159の活性の強さと選択性の向上に取り組みつつ、そのパーシャルアゴニズムあるいはアロステリックな作用機構を構造生物学を含むタンパク質レベルから個体レベルまでの評価系で解明し、神経性疾患の治療薬へと発展が可能なリガンドの創製を目指す。こうしたリガンドは未だ解明されていないiGluRのチャネル開閉マシナリーの解析をも可能にするものである。
本年度は、IKM-159とほぼ同様の構造を有していながら、その個体レベルでの活性が逆の興奮性であることが疑われていたIKM-154の①ラセミ体での大量合成と、②不斉合成、を行った。その結果、IKM-154は微弱ではあるがたしかにマウスに対し興奮性を示し、その(2R)体が活性を担っていることを明らかにした。構造活性相関、およびAMPA受容体との相互作用が解明されているIKM-159に関しすでに得られている知見を考慮し、今回のIKM-154もAMPA受容体に対し同じ位置に結合して、その機能を亢進させていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] 化学療法のための化合物を開発する合成戦略 -天然物からハイブリッド戦略へ-2017

    • 著者名/発表者名
      及川雅人 石川裕一
    • 雑誌名

      化学と生物

      巻: - ページ: -

  • [雑誌論文] Synthetic study of strongylophorines: stereoselective construction of the characteristic lactone bridge2016

    • 著者名/発表者名
      Y. Oikawa, D. Uchiyama, T. Shirasawa, M. Oikawa, Y. Ishikawa
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 57 ページ: 3949-3951

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2016.07.067

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Studies directed toward synthesis of taepeenin D: construction of the C4 stereogenic center and the CD benzofuran rings2016

    • 著者名/発表者名
      Y. Nakazawa, M. Nagatomo, T. Oikawa, M. Oikawa, Y. Ishikawa
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 57 ページ: 2628-2630

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2016.05.005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A monocyclic neodysiherbaine analog: Synthesis and evaluation2016

    • 著者名/発表者名
      K. Fukushima, Y. Ishikawa, R. Sakai, M. Oikawa
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 26 ページ: 5164-5167

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2016.09.074

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Three-Component, Diastereoselective Prins-Ritter Reaction for cis-Fused 4-Amidotetrahydropyrans toward a Precursor for Possible Neuronal Receptor Ligands2016

    • 著者名/発表者名
      M. Chiba, Y. Ishikawa, R. Sakai, M. Oikawa
    • 雑誌名

      ACS Combinatorial Science

      巻: 18 ページ: 399-404

    • DOI

      10.1021/acscombsci.6b00046

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Prins reaction using trioxane for trisubstituted, cis-fused tetrahydropyrans2017

    • 著者名/発表者名
      ○HLOKOANE Oriel 板垣ひより 千葉まなみ 石川裕一 及川雅人
    • 学会等名
      日本化学会第97春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜)
    • 年月日
      2017-03-18
  • [学会発表] Pd触媒を用いたクロマノール構築によるHIF-1活性化経路阻害剤Strongylophorine 類の合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      ○白澤卓也 及川雅人 石川裕一
    • 学会等名
      日本化学会第97春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜)
    • 年月日
      2017-03-18
  • [学会発表] Studies on Asymmetric Synthesis of Excitatory Agent IKM-154(興奮性IKM-154の不斉合成研究)2017

    • 著者名/発表者名
      ○板垣ひより 石川裕一 及川雅人
    • 学会等名
      日本化学会第97春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜)
    • 年月日
      2017-03-16
  • [学会発表] Synthetic studies on marine natural polyamine protoaculeine-B(海産ポリアミンprotoaculeine Bの合成研究)2017

    • 著者名/発表者名
      ○塩﨑宏樹 石川裕一 及川雅人
    • 学会等名
      日本化学会第97春季年会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(横浜)
    • 年月日
      2017-03-16
  • [学会発表] Synthetic investigation of selective ligands for synaptic receptors based on natural product privileged structures2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人 福島孝一 諸熊賢治 板垣ひより 石川裕一
    • 学会等名
      4th Chemical Biology Conference
    • 発表場所
      Kaohsiung, Taiwan
    • 年月日
      2016-11-30
    • 国際学会
  • [学会発表] エナミドのN-アルキル化を鍵反応とするprotoaculeine Bの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○塩﨑宏樹 石川裕一 及川雅人
    • 学会等名
      第72回有機合成化学協会関東支部シンポジウム:新潟シンポジウム
    • 発表場所
      新潟薬科大学(新潟)
    • 年月日
      2016-11-26
  • [学会発表] クロマノールの効率的な合成法と、それによるStrongylophorineアナログの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○白澤卓也 及川雅人 石川裕一
    • 学会等名
      第72回有機合成化学協会関東支部シンポジウム:新潟シンポジウム
    • 発表場所
      新潟薬科大学(新潟)
    • 年月日
      2016-11-26
  • [学会発表] Scopadulciolの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○樋口博之 中澤雄一郎 永友芽里 及川雅人 石川裕一
    • 学会等名
      第6回CSJ化学フェスタ2016
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • 年月日
      2016-11-15
  • [学会発表] AMPA受容体阻害剤IKM-159類縁体の多様合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○板垣ひより 千葉まなみ 石川裕一 及川雅人
    • 学会等名
      第6回CSJ化学フェスタ2016
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • 年月日
      2016-11-14
  • [学会発表] Prins-Ritter反応によるシナプス受容体リガンド候補化合物群の構築2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人 千葉まなみ 板垣ひより 石川裕一
    • 学会等名
      第42回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      清水文化会館マリナート(静岡)
    • 年月日
      2016-11-08
  • [学会発表] 創薬研究を加速する人工化合物ライブラリーとその構築法2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人
    • 学会等名
      BioJapan2016
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2016-10-14
  • [学会発表] リコペルジン酸および類縁体の多様合成の試み2016

    • 著者名/発表者名
      ○諸熊賢治 及川雅人
    • 学会等名
      第46回複素環化学討論会
    • 発表場所
      金沢歌劇座(金沢)
    • 年月日
      2016-09-27
  • [学会発表] 有機合成化学で見いだすシナプス受容体リガンド2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人 千葉まなみ 板垣ひより 石川裕一
    • 学会等名
      第14回有機合成化学談話会 (湯河原セミナー)
    • 発表場所
      和光純薬湯河原研修所(熱海)
    • 年月日
      2016-09-23
  • [学会発表] 神経科学に貢献する有機合成化学2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人 千葉まなみ 板垣ひより 石川裕一
    • 学会等名
      第60回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東京大学(東京都文京区)
    • 年月日
      2016-09-17
    • 招待講演
  • [学会発表] Protoaculeine Bの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○塩﨑宏樹 菅原啓 石川裕一 及川雅人
    • 学会等名
      第33回有機合成化学セミナー
    • 発表場所
      ヒルトンニセコビレッジ(北海道虻田郡ニセコ町)
    • 年月日
      2016-09-07
  • [学会発表] 低酸素誘導因子活性化経路阻害剤strongylophorineアナログの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○白澤卓也 内山大貴 及川雅人 石川裕一
    • 学会等名
      第33回有機合成化学セミナー
    • 発表場所
      ヒルトンニセコビレッジ(北海道虻田郡ニセコ町)
    • 年月日
      2016-09-06
  • [学会発表] 神経科学における小分子リガンド:その開発と貢献2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人
    • 学会等名
      アドバンスト教育プロジェクト薬学セミナー
    • 発表場所
      岩手医科大学(盛岡)
    • 年月日
      2016-09-05
    • 招待講演
  • [学会発表] 多成分縮合反応による、シナプス受容体リガンド創製の試み2016

    • 著者名/発表者名
      ○及川雅人 千葉まなみ 藤本千賀子 石川裕一
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都)
    • 年月日
      2016-06-16
  • [学会発表] 新規抗がん剤創製を指向したStrongylophorineアナログの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○白澤卓也 内山大貴 及川雅人 石川裕一
    • 学会等名
      第109回有機合成シンポジウム
    • 発表場所
      東京工業大学(東京都目黒区)
    • 年月日
      2016-06-08
  • [学会発表] 新規抗がん剤創製を指向したStrongylophorineアナログの合成研究2016

    • 著者名/発表者名
      ○白澤卓也 内山大貴 及川雅人 石川裕一
    • 学会等名
      第71回有機合成化学協会関東支部シンポジウム(東京農工大シンポジウム)
    • 発表場所
      東京農工大学(小金井)
    • 年月日
      2016-05-14
  • [備考] Our activities in the 2016 school year (1)

    • URL

      http://oiklab.sci.yokohama-cu.ac.jp/wp/other/our-activities-in-the-2016-school-year/

  • [備考] Our activities in the 2016 school year (2)

    • URL

      http://oiklab.sci.yokohama-cu.ac.jp/wp/other/our-activities-in-the-2016-school-year-2/

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公開日: 2018-01-16  

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