| 研究課題/領域番号 |
26290009
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| 研究機関 | 玉川大学 |
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研究代表者 |
木村 實 玉川大学, 脳科学研究所, 教授 (40118451)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 神経科学 / 生理学 / 意志決定 / 大脳基底核 / 視床 / 直接路と間接路 |
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| 研究実績の概要 |
木村と共同研究者は視床髄版内核と大脳基底核の機能連関に関する研究を継続的に行ってきた。これらの成果に基づいて、平成26年度には仮説『基底核出力を受ける視床CM/PF核が、価値の高い選択肢にバイアスをかけると共に、バイアスのミスマッチを知らせる刺激を検出し、線条体に投射することでバイアスを切り替える』を検証するための実験研究を行った。
研究代表者と共同研究者の分類によるサルの視床CM核のSLF、LLF細胞が、報酬に基づく特定の行動へのバイアス信号と、バイアス行動Aから非バイアス行動Bへのバイアスの切り替え信号が表現されるかに注目して詳細に検討した。その結果、CM核には感覚刺激に興奮応答をせず、従来報告されてこなかったNSF細胞が多数存在し、この細胞が特定の行動へのバイアス信号を担っていることが判明した。
更に、GO-NOGO課題を用いてCM核細胞の活動を調べたところ、LLF細胞は小さな報酬と連合した行動を教示する視覚刺激によって特に強く活性化されることが判明した。この結果は、LLF細胞が行動バイアスと行動の教示のミスマッチがある場合に、バイアスを打ち消す働きを担うことを示唆している（発表論文①）。
ラットを対象とするシステム神経科学研究に遺伝子工学と光遺伝学を用いた先端技術を導入する実験系を立ち上げた。大脳基底核線条体の間接路を特徴づけるドーパミンD2受容体を含有する細胞特異的にD2-Creを発現するトランスジェニックラットを共同研究者から供給願った。D2受容体を含有する細胞特異的に蛍光(GFP)とチャネルロドプシンを発現させるウイルスをこのラットの線条体に注入することによって、間接路細胞の同定と活動記録、選択的な光刺激が可能になる点で大きなメリットがある。現在、ウイルスを注入して線条体でのD2受容体含有細胞特異性と、チャネルロドプシンの発現を詳細に検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
大脳基底核の機能は、大脳皮質から線条体への運動、感覚信号、更に選択肢の価値に関わる情報が投射され、中脳ドーパミン細胞由来の報酬予測誤差情報と動機づけ情報によって学習、意志決定と行動選択における役割が次第に明らかになってきている。
一方、視床から線条体への強力な投射の機能については、研究代表者らの従来の研究を中心に、顕著な感覚手がかりに対する注意の喚起や行動選択への関与が示唆されている段階であり、神経回路メカニズムの理解が求められている。本研究課題では、GO-NOGO課題を用いてCM核細胞の活動を定量的に検討し、LLF細胞が小さな報酬と連合した行動を教示する視覚刺激によって特に強く活性化されることを確認し、行動バイアスと行動の教示のミスマッチがある場合にバイアスを打ち消す働きもつという従来の主張を改めて支持した。
更に、CM核には感覚刺激に興奮応答をせず、従来報告されてこなかったNSF細胞が多数存在し、この細胞が特定の行動へのバイアス信号を担っていることを発見し、論文として投稿中である。現在、CM核の神経細胞の中どのような情報を担う細胞が線条体に投射しているのかを電気生理学的に検討中であり、すでに成果を得ている。
ラットを対象とするシステム神経科学研究に遺伝子工学と光遺伝学を用いた先端技術を導入する実験系を立ち上げ、大脳基底核線条体の間接路を特徴づけるドーパミンD2受容体を含有する細胞特異的にD2-Creを発現するトランスジェニックラットを実際に利用した実験が進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
視床から線条体への強力な投射の機能については、LLF細胞が小さな報酬と連合した行動を教示する視覚刺激によって特に強く活性化されることを確認し、行動バイアスと行動の教示のミスマッチがある場合にバイアスを打ち消す働きをもつという研究代表者らの従来の主張を改めて支持する結果を得た（発表論文①）。
一方で、CM核には感覚刺激に興奮応答をせず、従来報告されてこなかったNSF細胞が多数存在し、この細胞が特定の行動へのバイアス信号を担っていることを発見し、論文として投稿中である。現在、CM核の神経細胞の中どのような情報を担う細胞が線条体に投射しているのかを電気生理学的に検討中であり、すでに成果を得ている。
今後の研究の推進方策としては、SLF細胞、LLF細胞、そしてNSF細胞が、行動と報酬の連合の組み換え学習においてどのような活動をするのかを調べることによって、視床髄版内核、CM核そして視床線条体系が注意や動機づけによる認知的な行動のコントロールと学習に果たす役割を明らかにしていく。
ラットを対象とするシステム神経科学研究に遺伝子工学と光遺伝学を用いた先端技術を導入する実験系を平成26年度に立ち上げた。大脳基底核線条体の間接路を特徴づけるドーパミンD2受容体を含有する細胞特異的にD2-Creを発現するトランスジェニックラットを実際に利用した実験によって、報酬予測誤差に基づいて選択肢の価値をアップデートする神経回路メカニズムを明らかにしていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ニホンザルを対象とするシステム神経科学研究は、行動課題の設定と精密な実験パラダイムを導入することによって、脳の神経回路に表現される情報の定量的な理解のために大きな利点を持つが、特定の神経細胞や回路の活動を活性化、不活性化させることには大きな困難がある。この問題を解決させるために研究代表者らは、ラットを対象とするシステム神経科学研究に遺伝子工学と光遺伝学を用いた先端技術を導入する実験系を平成26年度に立ち上げた。この研究は先端的技術を導入して行われる研究であり、26年度には立ち上げ段階にとどまっており、次年度に予算と研究計画を繰り越して実施することによって研究の発展を目指した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
ラットを対象とするシステム神経科学研究に遺伝子工学と光遺伝学を用いた先端技術を導入する実験系を平成26年度に立ち上げた。具体的な研究計画を以下に記述する。１）大脳基底核線条体の間接路のドーパミンD2受容体含有細胞特異的に部位特異的組換え酵素Creを発現させるトランスジェニックラット（共同研究者から譲渡された）を繁殖によって数を増やす。２）D2-Cre をもつ線条体細胞に光によって活動電位を生じるチャネルロドプシンと蛍光を発現させるために、アデノウイルスを線条体に投与する。３）蛍光発現から間接路細胞特異性を確認する。４）D2-Cre Ratに意志決定課題を学習させる。５）線条体への光刺激によって間接路細胞を特異的に活性化させ、動物の意志決定行動がどのように影響させるかを定量的に調べる。
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