アルツハイマー病の病態形成機構における細胞内/外品質管理機構の役割の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290019
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 斉藤 貴志 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (90360552)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脳老化 / アルツハイマー病 / モデルマウス

研究実績の概要

アルツハイマー病（AD）の病理病形成に関わる分子メカニズムを明らかにするために、申請者が開発した次世代型ADモデルマウス：APP knockin (KI)マウスを軸に、ネプリライシンン(NEP)、カルパスタチン(Cast)、コンディショナルAtg7(cAtg7)の各種欠損(KO)マウスとの交配を行った。既存のAPP過剰発現マウスを用いた過去の結果では、アミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積が、カルパインの活性化を引き起こし、その下流のp25/p35の活性化が鍵となり病理形成が加速するとする報告がなされてきたが、APP-KI x Cast-KOマウスの解析から、それらがartifactであることが示された（論文投稿中）。これにより、既存の結果を基にした、病理仮説を一部見直す必要が生じた。同様に、APP-KI x cAtg7-KOマウスの解析からも、APP過剰発現マウスとcAtg7-KOとの解析で得られていた神経細胞死の促進が認められないことから、その系での神経細胞死は、APP過剰発現に伴うartifactであると類推される。一方、APP-KI x cAtg7-KOでは、APP過剰発現系同様に、Aβの分泌抑制が認められていることから、オートファジーがAβの分泌に機構に何らかの関与があることは間違いないと考えられる。NEP欠損によるAβ病理の亢進は想定の通りだが、Aβ病理の亢進に伴って、蓄積するAβの亜種（Aβ3pE-x種：Aβ3位のグルタミン酸がピログルタミン酸に変換され毒性度が高い）の増加と連動することも明らかとなった。ピログルタミン酸の形成にはグルタミニルシクラーゼ(QC)の関与が示唆されており、今後、NEPとQCの関連性についても着目する必要がある。これらを包括的に遂行することで、当初の研究目的完遂に到達すると想定している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画の沿っておおむね順調に進展している。マウスの交配種を得るのにも体外受精を組み入れることでマウス供給も順調であり、定期的なサンプルの取得が継続的に行えている。また、Aβ3pE-x種とその形成に関与するQCの役割を検討する必要が生じるなど、一連の病理形成に連動する新たな役者も見出されており、当初の想定からの拡大展開も必要となっている。

今後の研究の推進方策

マウスの交配については、最終年度は主に加齢を行うことに集中して、新たな交配は殆ど行う必要はないだろう。一方で、経時的な、生化学的、免疫組織化学的、行動学的解析を継続し、最終年度内に完遂することを目標とする。また、Aβ3pE-x種とQCが、Aβによる神経炎症の主因である可能性があるため、細胞内/外の品質管理機構が神経炎症に与える役割についての視点も加えて解析を展開する必要があるだろう。他のプロジェクト（JSTさきがけ）における神経炎症に特化した解析の中で、インフラマソームで中心的に関与すると考えられたカスパーゼ1が、実はAPP-KIマウスの神経炎症の形成に関与していないことが明らかとなったため、これまでの概念とは異なる視点でアミロイド病理と神経炎症の関連性の解析を進める必要性があるだろう。

研究成果

• [雑誌論文] Familial Alzheimer disease mutations in presenilin generate amyloidogenic Abeta peptide seeds. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Veugelen, T. Saito, T.C. Saido, L. Chávez-Gutiérrez, and B. De Strooper
  • 雑誌名: Neuron 巻: 90 ページ: 410-416
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuronal store-operated calcium entry and mushroom spine loss in APP knock-in mouse model of Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Zhang, L. Wu, E. Pchitskaya, O. Zaharova, T. Saito, T.C. Saido and I. Bezprozanny
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 35 ページ: 13275-13286
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1034-15.2015.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An optical clearing palette for biological imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Hama, H. Hioki, K. Namiki, T. Hoshida, H. Kurokawa, F. Ishidate, T. Kaneko, T. Akagi, T. Saito, T.C. Saido and A. Miyawaki
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 18 ページ: 1518-1529
  • DOI: 10.1038/nn.4107
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GPR3 modulation of the amyloid plaque burden and memory in Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Huang, A. Skwarek-Maruszewska, K Horré, E Vandewyer, L. Wolfs, A. Snellinx, T. Saito, E. Radaelli, N. Corthout, A. C. Lo, L. Van Aerschot, Z. Callaerts-Vegh, D. Trabzuni, K. Bossers, J. Verhaagen, M. Ryten, S. Munck, R. D’Hooge, D.F. Swaab, J. Hardy, T.C. Saido, B. De Strooper and A. Thathiah
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 7 ページ: 309ra164
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aab3492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルツハイマー病における神経炎症制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] アミロイド病理形成におけるネプリライシンおよびインスリン分解酵素の新知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亘、斉藤貴志、西道隆臣
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 次世代型アルツハイマー病モデルマウス脳におけるグルタチオン量減少メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本翔子、斉藤貴志、西道隆臣
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病研究に資するモデルマウスの開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志、西道隆臣
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] APPノックインマウスにおけるリン酸化タウ病態の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 塚越 かおり, 藤岡 亮, 細木 恵美, 高野 二郎, 斉藤 貴志, 高島 明彦, 西道 隆臣
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-03