アルツハイマー病の病態形成機構における細胞内/外品質管理機構の役割の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290019
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 斉藤 貴志 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (90360552)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脳老化 / アルツハイマー病 / モデルマウス / 蛋白質代謝

研究実績の概要

アルツハイマー病(AD)の病理形成に関わる分子メカニズムを明らかにするために、申請者が開発した次世代型ADモデルマウス：APP KIマウスを軸に、ネプリライシンン(NEP)、カルパスタチン(Cast)、コンディショナルAtg7(cAtg7)の各種欠損(KO)マウスとの交配を行った。Cast-KO x APP KIマウスの解析から、既存のAPP過剰発現マウスを用いた過去の結果の再現性が得られず、APP過剰発現マウスから得られたカルパインの活性化に伴うp25/p35の活性化に関連する結果は、Artifactsであることが示された（Journal of Neuroscienceに掲載）。APP過剰発現によるArtifactの可能性はcAtg7-KO x APP KIの解析でも同様でり、オートファジーがAβの分泌を制御している可能性は示せたが、cAtg-KOxAPP過剰発現マウスの解析結果の全てが再現されることはなかった（論文投稿中）。これらのことから、APP KIマウスの有用性がさらに高まった。一方、NEP-KOxAPP KIの解析から、NEP欠損により悪性Aβ亜種(Aβ3pE-x種)の増加を認めたが、Aβ3pE-x種の形成に関与すると報告されていたグルタミニルシクラーゼ(QC)の関与が全く認められず、Aβ3pE-x種形成機構に未知のメカニズムが関与していることが示された。これらの結果から類推するに、APP過剰発現系で得られていた結果は、多くの点で再現性が得られないだけでなく、APP KIマウスを用いることで新たな制御メカニズムが存在していることが示唆された。この切り口から、AD創薬のための新たな介入ポイントを見出せる可能性があり今後のさらなる解析が強く望まれる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institute
• [国際共同研究] Harvard Medical School/University Pennsylvania(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/University Pennsylvania
• [雑誌論文] PLD3 gene and processing of APP (2017)
  • 著者名/発表者名: P. Fazzari, K. Horre, A.M. Arranz, C.S. Frigerio, T. Saito, T.C. Saido and B. De Strooper
  • 雑誌名: Nature 巻: 541 ページ: E1-E2
  • DOI: 10.1038/nature21030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tetraspanin 6: a pivotal protein of the Multiple Vesicular Body determining exosome release and lysosomal degradation of Amyloid Precursor protein fragments. (2017)
  • 著者名/発表者名: F.X. Guix, R. Sannerud, F. Berditchevski, A. Arranz, K. Horré, A. Snellinx, A. Thathiah, T. Saito, T Saido, R. Sundaresan, M. Overduin, S. Kumar-Singh, E. Radaelli, N. Corthout, J. Colombelli, S. Tosi, S. Munck, I.H. Salas,W. Annaert, B. De Strooper
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 12 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s13024-017-0165-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An immunoaffinity-based method for isolating ultrapure adult astrocytes based on ATP1B2 targetting by the ACSA-2 antibody. (2017)
  • 著者名/発表者名: M.Y. Batiuk, F. de Vin, S.I. Duqué, C. Li, T. Saito, T.C. Saido, M. Fiers, T.G. Belgard , M.G. Holt
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.765313
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bisecting GlcNAc modification stabilizes BACE1 protein under oxidative stress conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Kizuka, M. Nakano, S. Kitazume, T. Saito, T.C. Saido, N. Taniguchi
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 473 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1042/BJ20150607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive deficits in single App knock-in mouse models (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Masuda, Y. Kobayashi, N. Kogo, T. Saito, T.C. Saido and S. Itohara
  • 雑誌名: Neurobiology of Learning and Memory 巻: 135 ページ: 73-82
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2016.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Fujita, K. Motoki, K. Tagawa, X. Chen, H. Hama, K. Nakajima, H. Homma, T. Tamura, H. Watanabe, M. Katsuno, C. Matsumi, M. Kajikawa, T. Saito, T.C. Saido, G. Sobue, A. Miyawaki and H. Okazawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 31895
  • DOI: 10.1038/srep31895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calpain activation in Alzheimer’s model mice is an artifact of APP and presenilin overexpression. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Yamazaki, S. Hashimoto and T.C. Saido
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36 ページ: 9933-9936
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1907-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] アルツハイマー病研究に資するモデルマウスの開発と応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] Biology of Time: Humanization of entire murine tau gene for a better model of AD (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito and Takaomi C. Saido
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: SanDiego Convention Center
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代型アルツハイマー病モデルマウスの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 第31回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 松本キッセイ文化ホール
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドをターゲットとした認知症予防の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 第6回日本認知症予防学会学術集会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館
  • 年月日: 2016-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] Somatostatin receptors regulate brain Aβ levels via the modulation of neprilysin activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito (Organizer), Per Nilsson, Naomasa Kakiya and Takaomi C. Saido
  • 学会等名: The 39th Annual meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 横浜国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
• [図書] Chronic Inflammation-Mechanisms and Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer