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2015 年度 実績報告書

Aβオリゴマーを標的にしたアルツハイマー病の体外診断、画像診断および治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26290022
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

遠山 育夫  滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 教授 (20207533)

研究分担者 椎野 顯彦  滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 准教授 (50215935)
田口 弘康  滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 特任教授 (90102912)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2018-03-31
キーワード脳神経疾患 / アルツハイマー病 / 核磁気共鳴画像 / 診断 / 治療 / ベータアミロイド
研究実績の概要

本研究では、Shiga-Y5とその誘導体を利用して、Aβオリゴマーを標的にした診断・治療薬を開発することである。平成26年度までに、アルツハイマー病の遺伝子改変モデルマウスを用いた治療効果の検証実験を行い、Shiga-Y5がアルツハイマー病の治療効果を有することを示し、その成果を国際学術誌Neurobiology of Aging(Neurobiol Aging 36: 201-210, 2015)に発表した。平成27年度は、Shiga-Y5の誘導体を40種類以上合成し、それぞれの化合物がもつ、Aβオリゴマーへの結合性や毒性中和作用について検討した。その結果、診断治療薬として有望な化合物を複数個選別できた。具体的には。Aβ(0.01 mM)をPBSに溶解して37℃で24時間静置すると凝集体を形成させた。さらに、その反応液中にそれぞれぞれのShiga-Y誘導体(0.03 mM)を混合した状態で凝集反応を進行させ、得られた産物をSDS-PAGEにて分離・解析した。次に、化合物存在化で得られたAβ産物をSH-SY5Y細胞に処置して24時間後の細胞生存率をMTT法にて算出した。その結果、Aβ凝集反応を抑制し、高い細胞生存率を示した化合物を複数個見いだすことができた。これらの成果を国際学術誌2報( Australian Journal of Chemistry 68: 224-229, 2015;Biochem Biophys Report 4: 357-368, 2015)に報告するととも、2015年6月にマレーシア国クララルンプール市で開催された第1回抗酸化物質sと細胞変性に関する国際会議(特別講演)、2015年7月に米国ワシントンDCで開催されたアルツハイマー病協会国際会議2015、2015年9月に米国ホノルル市で開催された国際分子イメージング学会2015など、国内外の学会で発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、Shiga-Y5とその誘導体(平成26年度、Shiga-Y5は日本国内特許ならびに米国特許を取得した)を利用して、Aβオリゴマーを標的にした診断・治療薬を開発することである。昨年度は、我々が開発したShiga-Y5をアルツハイマー病遺伝子改変マウスに経口投与したところ、認知機能低下を防止し、脳内のベータアミロイド凝集体を低下させることを見いだして国際学術誌に論文発表した。このことは、Shiga-Y5がベータアミロイドオルゴマーを標的にした治療薬になる可能性を示している。平成27年度は、さらに新たに合成した化合物を含む41種類のShiga-Y誘導体について、その合成を論文発表するとともに、それぞれの化合物がもつ、Aβオリゴマーへの結合性や毒性中和作用について検討し、診断治療薬として有望な化合物を複数個選別できた。これらの成果を国際学術誌2報( Australian Journal of Chemistry 68: 224-229, 2015;Biochem Biophys Report 4: 357-368, 2015)に発表した。また、2015年6月にマレーシア国クララルンプール市で開催された第1回抗酸化物質と細胞変性に関する国際会議に特別講演)として招待されたほか、2015年7月に米国ワシントンDCで開催されたアルツハイマー病協会国際会議2015、2015年9月に米国ホノルル市で開催された国際分子イメージング学会2015など、国内外の学会で発表した。以上のことから、研究は、おおむね順調に進展していると評価した。

今後の研究の推進方策

平成28年度はこれまでの成果をもとに、さらに診断・治療それぞれの分野でのさらなる発展を目指す。画像診断の分野では、7テスラMRI装置を用いてアルツハイマー病遺伝子改変モデルマウス脳に存在するAβオリゴマーの画像化を目指す。治療薬の分野では、これまでの成果をもとにして、アミロイドオルゴマーを標的にした新たな治療候補薬を見いだすべく、in vitro実験とアルツハイマー病遺伝子改変モデルマウスを用いたIn vivo実験を行う。

次年度使用額が生じた理由

平成27年度後期において遺伝子改変モデルマウスの繁殖が予定よりも遅れたため、マウス代金の一部が次年度にずれこんだため

次年度使用額の使用計画

マウス飼育代等の物品費に使用する。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 5件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] マレーシア国民大学(マレーシア)

    • 国名
      マレーシア
    • 外国機関名
      マレーシア国民大学
  • [雑誌論文] Amyloid imaging using fluorine-19 magnetic resonance imaging (19F-MRI).2016

    • 著者名/発表者名
      Tooyama I, Yanagisawa D, Taguchi H, Kato T, Hirao K, Shirai N, Sogabe T, Ibrahim NF, Inubushi T, Morikawa
    • 雑誌名

      Ageing Research Reviews

      巻: 15 ページ: 1568-1637

    • DOI

      10.1016/j.arr.2015.12.008. [Epub ahead of print]

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Novel curcumin derivatives as potent inhibitors of amyloid β aggregation.2015

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa D, Taguchi H, Morikawa S, Kato T, Hirao K, Shirai N, Tooyama I
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Report

      巻: 4 ページ: 357-368

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis and Tautomerism of Curcumin Derivatives and Related Compounds.2015

    • 著者名/発表者名
      Taguchi H, Yanagisawa D, Morikawa S, Hirao K, Shirai N, Tooyama I
    • 雑誌名

      Australian Journal of Chemistry

      巻: 68 ページ: 224-229

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Styrylbenzoxazole and curcumin derivatives that have preferred features of a fluorine-19 MRI probe for amyloid imaging.2015

    • 著者名/発表者名
      Ikuo Tooyama, Daijiro Yanagisawa, Hiroyasu Taguchi, Nor Faeizah Ibrahim, Lina Wati Durani, Hamizah Shahirah Hamezah, Koichi Hirao, Nobuaki Shirai, Takayuki Sogabe, Shigehiro Morikawa
    • 学会等名
      国際分子イメージング学会2015
    • 発表場所
      米国ホノルル市
    • 年月日
      2015-09-02 – 2015-09-05
    • 国際学会
  • [学会発表] Effect of novel curcumin derivatives on amyloid aggregation and the cell toxicity2015

    • 著者名/発表者名
      柳沢大治郎、Nor Faeizah Ibrahim、Lina Wati Durani、Hamizah Shahirah Hamezah、田口弘康、遠山育夫
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      神戸市
    • 年月日
      2015-07-28 – 2015-07-31
    • 国際学会
  • [学会発表] Effects of Novel Curcumin Derivative with C-4 Substituent on Cognitive Impairment and Amyloid Deposition in Appswe/PS1dE9 Mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Daijiro Yanagisawa, Nor Faeizah Ibrahim, Lina Wati Durani, Hamizah Shahirah Hamezah, Hiroyasu Taguchi, Shigehiro Morikawa, Koichi Hirao, Nobuaki Shirai, and Ikuo Tooyama
    • 学会等名
      アルツハイマー協会国際会議(AAIC)2015
    • 発表場所
      米国ワシントンDC
    • 年月日
      2015-07-18 – 2015-07-23
    • 国際学会
  • [学会発表] argeting Antioxidant Pathways in Neurodegeneration2015

    • 著者名/発表者名
      Ikuo Tooyama:
    • 学会等名
      第1回抗酸化物質sと細胞変性に関する国際会議
    • 発表場所
      マレーシア国クアラルンプール市
    • 年月日
      2015-06-03 – 2015-06-04
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] フッ素MRIを利用したAβオリゴマーの画像化法の開発2015

    • 著者名/発表者名
      柳沢大治郎、Nor Faeizah Ibrahim、田口弘康、森川茂廣、遠山育夫
    • 学会等名
      第10回日本分子イメージング学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-05-20 – 2015-05-21
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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