• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2015 年度 実績報告書

RBがん抑制遺伝子の代謝制御機能

研究課題

研究課題/領域番号 26290037
研究機関金沢大学

研究代表者

高橋 智聡  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードがん代謝 / RB
研究実績の概要

RBがん抑制遺伝子産物の不活性化は、大半の種類の腫瘍において、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁である。また、その帰結は、未分化性誘導、薬剤耐性出現、代謝リプログラミングや炎症の惹起など、従来知られた細胞周期制御の破綻では説明できない事象群であることが判ってきた。本研究では、RBの細胞周期制御以外の機能を探索するために我々が開発した実験系を用い、がん進展制御標的としての新規RB 不活性化シグナチャーを探索した。また、これまでの研究においてRBの新規標的として同定した遺伝子群のうち、メバロン酸経路関連遺伝子群、脂肪酸伸長・不飽和化酵素群、解糖系制御に関わるPGAM1,2が、RB不活性化によって誘導される未分化状態維持に必要な代謝フローの形成に関わることを見出しており、本計画では、この機構と臨床的意義を探索した。RB不活性化による脂質の構成の変化を観察し、脂肪酸の伸長・不飽和化に大きな影響が出ることが判明。その機構として、RBによるELOVL6とSCD1の転写制御が浮かび上がった。RBの不活性化による細胞の未分化性獲得に脂肪酸の伸長・不飽和化が重要な役割を果たすことも明らかになった。一方で、RBと解糖系の関係もより詳細に解析した。RBによってPGAM1,2が正に転写制御される機構が明らかになった。また、RBとPGAM1,2の関係が、筋分化や脂肪細胞への分化などにおいて必須であることも判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

まずRB不活性化によるメバロン酸経路の亢進は、コレステロールおよびその代謝物の合成を高め、おそらくこれらの代謝物の被酸化能によって細胞中の活性酸素のレベルを下げることが示唆された。Lipidome解析によって、RB不活性化が脂質の組成に与えるインパクトを観察した。RB不活性化は、脂肪酸伸長・不飽和化酵素群の発現亢進によって脂質の組成におおきな影響を与えることが示唆された。PGAM1,2は、RBによる解糖系制御を介在する最重要の分子であることが判明し、この遺伝子群の転写制御機構も明らかになった。PGAMはまたRBによる分化制御を介在することも明らかになった。

今後の研究の推進方策

今後は、メバロン酸経路の亢進と活性酸素レベルの関係を解明すべく、酸化コレステロールの測定を行う。RBと脂肪酸伸長・不飽和化酵素群の関係は、RBによるELOVL6とSCD1の制御に依存する可能性が示唆されたので、生化学的、遺伝学的にこれを検証する。RB-PGAM経路の生物学的意義を探索するため、13Cフラックス解析によって、RBによる中心代謝制御の全容を解明する。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 謝辞記載あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 5件、 招待講演 3件) 図書 (3件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Dana-Farmer Cancer Institute/Broad Institute(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Dana-Farmer Cancer Institute/Broad Institute
  • [雑誌論文] RB tumor suppressor functions shared by stem cell and cancer cell strategies.2016

    • 著者名/発表者名
      Kohno S, Kitajima S, Sasaki N and Takahashi C.
    • 雑誌名

      World J Stem Cells

      巻: 8 ページ: 170-184

    • DOI

      10.4252/wjsc.v8.i4.170

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Primary Culture of Mouse Thyroid Calcitonin-producing Cell (C cell) Tumors.2015

    • 著者名/発表者名
      Kitajima S, Li F, Takahashi C.
    • 雑誌名

      Bio-Protocol

      巻: 5-24 ページ: epub

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] An in vitro system to characterize prostate cancer progression identified signaling required for self-renewal.2015

    • 著者名/発表者名
      Salah M, Nishimoto Y, Kohno S, Kondoh A, Kitajima S, Muranaka H, Nishiuchi T, Ibrahim A, Yoshida A and Takahashi C.
    • 雑誌名

      Molecular Carcinogenesis

      巻: Dec. 1 ページ: epub ahead

    • DOI

      10.1002/mc.22444.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Undifferentiated state induced by Rb-p53 double inactivation in mouse thyroid neuroendocrine cells and embryonic fibroblasts.2015

    • 著者名/発表者名
      Kitajima S, Kohno S, Kondo A, Sasaki N, Nishimoto Y, Li F, Mohammed SA, Muranaka H, Nagatani N, Suzuki M, Kido Y and Takahashi C.
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 33 ページ: 1657-1669

    • DOI

      10.1002/stem.1971.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Metabolic characterization of cultured mammalian cells by mass balance analysis, tracer labeling experiments and computer-aided simulations.2015

    • 著者名/発表者名
      Okahashi N, Kohno S, Kitajima S, Matsuda F, Takahashi C and Shimizu H.
    • 雑誌名

      J Biosci Bioeng

      巻: 120 ページ: 725-731

    • DOI

      10.1016/j.jbiosc.2015.04.003.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Pleiotropic functions of RB protein in tumor suppression.2015

    • 著者名/発表者名
      Hayashi N. and Takahashi C.
    • 雑誌名

      Archives in Cancer Res

      巻: epub ページ: epub

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] RECK-mediated β1-integrin regulation by TGF-β1 is critical for wound contraction in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Gutierrez J, Droppelmann CA, Contreras O, Takahashi C and Brandan E.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: Aug 6 ページ: epub

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0135005.

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] RB function in controlling glycolysis.2016

    • 著者名/発表者名
      Kohno S, Kitajima S and Takahashi C.
    • 学会等名
      Keystone Symposia
    • 発表場所
      Banff, Canada/Fairmont Banff Springs
    • 年月日
      2016-02-24 – 2016-02-24
    • 国際学会
  • [学会発表] Cooperative roles of Rb and SREBP-1 in controlling fatty acid metabolism and carcinogenesis.2016

    • 著者名/発表者名
      Muranaka H, Tada H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Tange S, Suzuki T, Matsuzaka T, Shimano H and Takahashi C
    • 学会等名
      Keystone Symposia
    • 発表場所
      Banff, Canada/Fairmont Banff Springs
    • 年月日
      2016-02-23 – 2016-02-23
    • 国際学会
  • [学会発表] RBがん抑制遺伝子による代謝制御2015

    • 著者名/発表者名
      髙橋智聡
    • 学会等名
      第46回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
    • 発表場所
      東京 パレスホテル東京
    • 年月日
      2015-11-17 – 2015-11-17
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cooperative roles of Rb and SREBP-1 in controlling fatty acid metabolism and carcinogenesis.2015

    • 著者名/発表者名
      Muranaka H, Tada H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Tange S, Suzuki T, Matsuzaka T, Shimano H, Takahashi C.
    • 学会等名
      Cancer and Metabolism conference
    • 発表場所
      英国 Cambridge/Robinson College
    • 年月日
      2015-09-29 – 2015-09-29
    • 国際学会
  • [学会発表] RB1不活性化シグナチャー解析による新規分子標的探索2015

    • 著者名/発表者名
      髙橋智聡
    • 学会等名
      第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      松山 松山全日空ホテル
    • 年月日
      2015-06-11 – 2015-06-11
    • 招待講演
  • [学会発表] Metabolic functions of RB tumor suppressor in controlling undifferentiated state.2015

    • 著者名/発表者名
      Takahashi C
    • 学会等名
      2015 the Catholic Univ. of Korea Seoul St Mary’s Hospital Comprehensive Cancer Institute International Symposium
    • 発表場所
      韓国 ソウル  St Mary’s Hospital
    • 年月日
      2015-05-22 – 2015-05-22
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 生体の科学 がん細胞の中の多様性・多層性2016

    • 著者名/発表者名
      西本裕希、高橋智聡
    • 総ページ数
      4 (151-154)
    • 出版者
      医学書院
  • [図書] マウス甲状腺C細胞および線維芽細胞は高度な未分化性を獲得する. BioMedサーカス.com 最新研究情報「執筆者自身による研究論文レビュー 第35回」2015

    • 著者名/発表者名
      北嶋俊輔, 河野晋, 髙橋智聡
    • 総ページ数
      epub
    • 出版者
      BioMedサーカス.com
  • [図書] 家族性腫瘍学 ― 家族性腫瘍の最新研究動向 ― II. 各論 原因遺伝子 RB1. 日本臨牀2015

    • 著者名/発表者名
      髙橋智聡
    • 総ページ数
      6 (336-341)
    • 出版者
      日本臨牀
  • [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP

    • URL

      http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp

  • [備考] 高橋智聡研究室HP

    • URL

      http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp

URL: 

公開日: 2017-01-06  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi