RBがん抑制遺伝子の代謝制御機能

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290037
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: がん代謝 / RB / PGAM

研究実績の概要

RBがん抑制遺伝子産物の不活性化は、大半の種類の腫瘍において、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁である。また、その帰結は、未分化性誘導、薬剤耐性出現、代謝リプログラミングや炎症の惹起など、従来知られた細胞周期制御の破綻では説明できない事象群である。本研究では、がん進展制御標的として新規RB 不活性化シグナチャーを探索した。また、これまでにRBの新規標的として同定した遺伝子群のうち、メバロン酸経路関連遺伝子群、脂肪酸伸長・不飽和化酵素群、解糖系制御に関わるPGAM1,2が、RB不活性化によって誘導される未分化状態維持に必要な代謝フローの形成の機構と臨床的意義を探索した。PGAM1,2は、RBによる解糖系制御を介在する分子であることが判明し、この遺伝子群の転写制御機構も明らかになった。PGAM1は、C/EBP転写因子群とKDM5A脱メチル化酵素を介して、PGAM2はMEF2転写因子群を介して、転写制御を受けることを明らかにした。PGAMは、RBによる分化制御（筋分化、脂肪分化）を介在することも明らかになった。胃がん症例においてPGAM1の機能喪失変異が見つかり、また、同疾患細胞株におけるPGAM1の強制発現が自己複製能の阻害を示す事から、PGAM1が胃がんのがん抑制遺伝子として機能することが示された。RB不活性化によるメバロン酸経路の亢進は、コレステロールおよびその代謝物の合成を高め、細胞中の活性酸素のレベルを下げることが示唆された。同時に、RB不活性化は、アンドロゲン受容体の核移行を亢進すること、この現象が、コレステロール合成の阻害によって抑制されることを見出した。Lipidome解析によって、RB不活性化が脂質の組成に与えるインパクトを観察した。RB不活性化は、脂肪酸伸長・不飽和化酵素群の発現亢進によって脂質の組成におおきな影響を与えることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The RB-IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Yoshida A, Susumu K, Li F, Suzuki S, Nagatani N, Nishimoto Y, Sasaki N, Hayato M, Wan Y, Thai T C, Okahashi N, Matsuda F, Shimizu H, Nishiuchi T, Suzuki Y, Tominaga K, Gotoh N, Suzuki M, Ewen M E, Barbie D A, Hirose O, Tanaka T and Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2337/db16-0662.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategy for targeting aggressive malignant gliomas by disrupting their energy balance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hegazy AM, Yamada D, Kobayashi M, Kohno S, Ueno M, Ali MA, Ohta K, Tadokoro Y, Ino Y, Todo T, Soga T, Takahashi C and Hirao A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 170-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] RB tumor suppressor functions shared by stem cell and cancer cell strategies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kitajima S, Sasaki N and Takahashi C.
  • 雑誌名: World J Stem Cells 巻: 8 ページ: 170-184
  • DOI: 10.4252/wjsc.v8.i4.170
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Regulation of metabolism by RB tumor suppressor gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 発表場所: Washington/USA
  • 年月日: 2017-04-03 – 2017-04-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic regulation by RB tumor suppressor gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C.
  • 学会等名: 2016 International Symposium of Cancer Center of Excellence-Innovative Research in Cancer Prevention and Treatment
  • 発表場所: CHANG YUNG-FA FOUNDATION International Convention Center/台北
  • 年月日: 2016-11-28 – 2016-11-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic regulation by RB tumor suppressor gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C.
  • 学会等名: 日仏交流セミナー「癌・疾病における細胞・個体老化」
  • 発表場所: 京都/コープイン京都
  • 年月日: 2016-11-01 – 2016-11-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RBがん抑制遺伝子による代謝制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜/パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] CONTROL OF GLUCOSE METABOLISM BY RB. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Takahashi C
  • 学会等名: Translational research in cancer cell metabolism
  • 発表場所: Palacio Euskalduna Jauregia /ビルバオ スペイン
  • 年月日: 2016-10-05 – 2016-10-05
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoglyceratemutases (PGAMs) mediate RB function to control differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S and Takahashi C.
  • 学会等名: Fourth International Rb Meeting
  • 発表場所: Hilton Columbus Downtown /コロンバス オハイオ州
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] The Metabolic Bases for Inflammatory Phenotype Associated with RB-deficiency in Mammary Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Kitajima S and Takahashi C
  • 学会等名: Fourth International Rb Meeting
  • 発表場所: Hilton Columbus Downtown /コロンバス オハイオ州
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] RBがん抑制遺伝子による代謝制御と細胞未分化性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙橋智聡, 北嶋俊輔, 河野晋
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都/京都テルサ
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-16
• [学会発表] Metabolic rewiring in Rb deficient cells during cancer progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Okahashi N, Kitajima S Suzuki S, Tanaka T, Matsuda F, Shimizu H and Takahashi C.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans USA/Ernest N. Morial Convention Center
  • 年月日: 2016-04-17 – 2016-04-17
  • 国際学会
• [図書] 『代謝変化とエピジェテックス制御』「RBがん抑制遺伝子産物による細胞未分化性制御」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野晋、北嶋俊輔、佐々木信成、髙橋智聡.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 生化学
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp