転移先臓器を感知する受容体群の分子制御機構の解明とその応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290039
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
• 研究分担者: 渡部 昌実 岡山大学, 大学病院, 教授 (70444677) ; 村田 等 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (90579096)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 炎症 / がん / S100A8/A9 / S100A8/A9受容体 / 転移

研究実績の概要

・Soil signal(S100A8/A9)-Soil sensor(SSSRs)の意義を、動物モデルにおいて確認する
S100A8/A9が働く受容体はTLR4とRAGEのみではないことが判明し、S100A8/A9 タンパク質に対する特異的受容体の新規同定を試みた。その結果、EMMPRINの発見に加え、4つの新規受容体「NPTNα,NPTNβ, MCAM, ALCAM」も同定することができた。これらの受容体群を新規S100 soil sensor receptors (SSSRs)と名付けた。当新規SSSRsは、種々多様ながん細胞で発現が上昇している特性を示すが、これら受容体が共通して発現しているメラノーマの細胞株を用いて尾静脈投与によるマウス肺転移実験を行った。その結果、EMMPRIN、NPTNβ、MCAMを移植がん細胞に過剰発現させることにより、肺転移性が顕著に増加し、逆にこれらのドミナントネガティブ体（機能阻害）の過剰発現により肺転移性が顕著に減少した。当動物実験より、EMMPRIN、NPTNβ、MCAMは、その発現が上昇しているがん種においては、治療の有効な分子標的となりうる可能性があることが示された。

・Soil signal(S100A8/A9)-Soil sensor(SSSRs)の連携をブロックする手法を構築する
試行錯誤から、S100A8/A9を吸着し、がん細胞に作用させないデコイタンパク質製剤{受容体細胞外領域(exReceptors)とIgGのFc領域との融合キメラタンパク質}がブロック製剤として有効となる可能性を見出した。独自に作成したexEMMPRIN-Fc, exNPTNβ-Fc, exMCAM-Fcは、メラノーマの走化、浸潤能の抑制に優れていることを確認した（In vitroの解析）。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Promising therapeutic efficacy of a novel REIC/Dkk-3 expressing adenoviral vector for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawahara H, Shiraha H, Uchida D, Kato H, Kato R, Oyama A, Nagahara T, Iwamuro M, Horiguchi S, Tsutsumi K, Mandai M, Mimura T, Wada N, Takeuchi Y, Kuwaki K, Onishi H, Nakamura S, Watanabe M, Sakaguchi M, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.13757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distant Bystander Effect of REIC/DKK3 Gene Therapy Through Immune System Stimulation in Thoracic Malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzawa K, Shien K, Peng H, Sakaguchi M, Watanabe M, Hashida S, Maki Y, Yamamoto H, Tomida S, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Nasu Y, Kumon H, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 301-307
  • DOI: 10.21873/anticanres.11321
  • 査読あり
• [雑誌論文] A super gene expression system enhances the anti-glioma effects of adenovirus-mediated REIC/Dkk-3 gene therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Kurozumi K, Shimazu Y, Ichikawa T, Ishida J, Otani Y, Shimizu T, Tomita Y, Sakaguchi M, Watanabe M, Nasu Y, Kumon H, Date I.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 33319
  • DOI: 10.1038/srep33319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust cancer-specific gene expression by a novel cassette with hTERT and CMV promoter elements (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Sadahira T, Ueki H, Kinoshita R, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Nasu Y, Ochiai K, Kumon H, Huh NH, Watanabe M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of tumor suppressor REIC/Dkk-3 by a newly improved adenovirus vector with insertion of an hTERT promoter at the 3’-side of the transgene (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Putranto EW, Kinoshita R, Watanabe M, Sadahira T, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Kataoka K, Inoue Y, Ruma IM, Sumardika IW, Youyi C, Kubo M, Sakaguchi Y, Saito K, Nasu Y, Kumon H, Huh NH, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of cytokeratin 19 head domain and HER2 in the cytoplasm leads to activation of HER2-Erk pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka T, Sakaguchi M, Yamamoto H, Tomida S, Takata K, Shien K, Hashida S, Miyata-Takata T, Watanabe M, Suzawa K, Soh J, Youyi C, Sato H, Namba K, Torigoe H, Tsukuda K, Yoshino T, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 33319
  • DOI: 10.1038/srep33319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel REIC/Dkk-3-encoding adenoviral vector as a promising therapeutic agent for pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawahara H, Shiraha H, Uchida D, Kato H, Nagahara T, Iwamuro M, Kataoka J, Horiguchi S, Watanabe M, Sakaguchi M, Takaki A, Nouso K, Nasu Y, Kumon H, Okada H
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 23 ページ: 278-283
  • DOI: 10.1038/cgt.2016.31.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of an S100A8 receptor neuroplastin-β and its heterodimer formation with EMMPRIN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Yamamoto M, Miyai M, Maeda T, Hiruma J, Murata H, Kinoshita R, Ruma IM, Putranto EW, Inoue Y, Morizane S, Huh NH, Tsuboi R, Hibino T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 136 ページ: 2240-2250
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.06.617
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Active Secretion of Dimerized S100A11 Induced by the Peroxisome in Mesothelioma Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saho S, Satoh H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Kinoshita R, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IM, Sumardika IW, Youyi C, Suzawa K, Yamamoto H, Soh J, Tomida S, Sakaguchi Y, Saito K, Iioka H, Huh NH, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Cancer Microenviron. 巻: 9 ページ: 93-105
  • DOI: 10.1007/s12307-016-0185-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histidine-Rich Glycoprotein Prevents Septic Lethality through Regulation of Immunothrombosis and Inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wake H, Mori S, Liu K, Morioka Y, Teshigawara K, Sakaguchi M, Kuroda K, Gao Y, Takahashi H, Ohtsuka A, Yoshino T, Morimatsu H, Nishibori M.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 9 ページ: 180-194
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.06.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MCAM, as a novel receptor for S100A8/A9, mediates progression of malignant melanoma through prominent activation of NF-κB and ROS formation upon ligand binding. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ruma IM, Putranto EW, Kondo E, Murata H, Watanabe M, Huang P, Kinoshita R, Futami J, Inoue Y, Yamauchi A, Sumardika IW, Youyi C, Yamamoto K, Nasu Y, Nishibori M, Hibino T, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 33 ページ: 609-627
  • DOI: 10.1007/s10585-016-9801-2.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 神経細胞死・軸索変性に関与するSARM1のリン酸化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田 等、西川 茜、山本 健一、木下 理恵、阪口 政清
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] HNF4αによるmiRNAを介した遺伝子発現制御機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山 萌, 守本 葵, 神成 真名, 土田雄一, 松田 強志, 齊藤 千夏, 佐々木翔太, 前田 つかさ, 阪口 政清, Frank J.Gonzalez, 井上 裕介
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] 核内受容体HNF4γの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 翔太, 浦部 瑞穗, 前田 つかさ, 入江 亮太, 鈴木 淳子, 阪口 政清, Frank J. Gonzalez, 井上 裕介
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Interaction between Pancreatic cancer cells and MSC for cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Eisaku Kondo, Ken Saito, Hidekazu Iioka, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] The cell polarity regulator Crumbs3 promotes (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Iioka, Ken Saito, Masakiyo Sakaguchi, Eiichi Morii, Eisaku Kondo
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Development of a novel biologics for suppression of S100A8/A9-induced cancer metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie Kinoshita, Hitoshi Murata, Yusuke Inoue, Eisaku Kondo, Nam-Ho Huh, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Regulation of Cellular Stress Response By Mitochondrial Kinase Pink1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Murata, Hitoshi Takamatsu, Ken Kataoka, Nam-ho HUH, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 日本組織培養学会第89回大会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府豊中市)
  • 年月日: 2016-05-25 – 2016-05-26
• [学会発表] Extract of Cordyceps militaries inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth of human malignant melanoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: イ マデ ウィナルサ ルマ, エンディ ウィダヤ プトラント, 近藤 英作, 井上 裕介, 山本 健一, 村田 等, 阪口 政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第89回大会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府豊中市)
  • 年月日: 2016-05-25 – 2016-05-26
• [学会発表] Beta3 integrin cDNA-transduced human keratinocytes grow far better on fibrin gels as compared to normal human keratinocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保 美代子, 阪口 政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第89回大会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター (大阪府豊中市)
  • 年月日: 2016-05-25 – 2016-05-26
• [図書] 月刊「細胞」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阪口政清、木下理恵、村田 等、山本健一、許 南浩、日比野利彦
  • 総ページ数: 52（39-42）
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阪口政清, 宮井雅史, 木下理恵, 村田 等, 山本健一, 森実 真, 岩月啓氏, 許 南浩, 坪井良治, 日比野 利彦
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 科学評論社
• [産業財産権] 遺伝子発現用カセット及びその産生物 (2016)
  • 発明者名: 阪口政清、西堀正洋、村田 等、山本健一、木下理恵
  • 権利者名: 国立大学法人 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/79219
  • 出願年月日: 2016-10-03
  • 外国
• [産業財産権] 好中球活性化に起因する疾患の治療薬、治療方法及び検査方法 (2016)
  • 発明者名: 西堀正洋、森秀治、和氣秀徳、他、阪口政清
  • 権利者名: 国立大学法人 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 9504731
  • 出願年月日: 2016-01-14
  • 取得年月日: 2016-11-29
  • 外国