| 研究課題/領域番号 |
26290041
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
吉田 清嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70345312)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 癌 / 幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
癌幹細胞は、自身が持つ分化能・造腫瘍能、薬剤耐性能により、しばしば癌の再発の原因となることから、癌の根治には、この癌幹細胞を根絶することが重要であることがわかってきている。一方、乳癌幹細胞における主要制御因子やその作用機序については不明な点が多く残されている。
我々がp53依存的細胞死誘導キナーゼとして同定したリン酸化酵素DYRK2は、これまでの解析からDNA傷害により生じるp53のリン酸化とアポトーシス誘導に機能し、細胞周期の主要転写因子c-Junやc-Mycのプライミングリン酸化を担っていることがわかっている。In vivo xenograftモデル実験から、DYRK2ノックダウンした乳癌細胞を免疫不全マウスに移植し造腫瘍効果を調べたところ、コントロール細胞に比べ、明らかな造腫瘍能の増強が認められた。また、DYRK2の新たな基質としてSnailという転写因子を同定した。SnailはE-cadherinの発現を負に制御することで上皮間葉転換（EMT）を誘導する。DYRK2はSnailをリン酸化し分解を誘導するため、DYRK2の機能不全はEMTを惹起し、EMTへの遷移は癌幹細胞性獲得と密接に関わっている。実際に乳癌細胞において、DYRK2をノックダウンすると表面抗原CD44 high/CD24 lowで定義付けられている幹細胞の割合が著しく増加するという知見を見出した。興味深いことに、これまでに様々な癌細胞、癌組織検体におけるDYRK2の発現を検証したところ、低分化型であったり悪性度が高い癌ほどその発現が顕著に低下していることを見出しており、癌幹細胞の割合との逆相関が予想されることから、検証を始めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DYRK2ノックダウンによる癌幹細胞化の分子機構を明らかにしつつあることと、DYRK2ノックアウトマウスの作製が順調に進行しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
DYRK2ノックダウンによる癌幹細胞化の分子機構について、さらなる検証を進めるとともに、DYRK2ノックアウトマウスの解析に着手する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額は五千円余りであり、ほぼ予定通りの研究経費を使用していると認識している。
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| 次年度使用額の使用計画 |
以上より、今後も可能な限り予定通りの研究経費使用を考えている。
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