研究課題
PRPF19の発現抑制による細胞老化誘導機構及び膵がんなどへの抗腫瘍効果を解析するために、（A）PRPF19の発現抑制による細胞周期停止機構、（B）PRPF19の発現抑制によるがん抑制機構、（C）膵がんゼノグラフトマウスモデルにおけるPRPF19 siRNAの抗腫瘍効果、について検証した。（A）については、これまで、PRPF19の発現抑制はMDMX/p53制御を介して細胞周期を停止させるという結果が得られていた。しかし、過剰発現実験などのさらなる解析により、PRPF19の発現抑制によるp53活性化において、MDMXの関与だけでは不十分であることがわかった。一方で、阻害剤を組み合わせた実験により、PRPF19の発現抑制によるスプライシング異常がp53活性化に関与することが示唆された。（B）については、PRPF19の発現抑制は、紡錘体形成阻害を伴った分裂期細胞死を誘導した。そして、この細胞死誘導経路を調べたところ、切断型caspase-3が観察されないため、主要なアポトーシス経路を介していないことが示唆された。さらに、PRPF19の発現抑制はp53の状態に関係なく細胞死を誘導することが明らかになった。（C）については、膵がん細胞を皮下に移植したゼノグラフトマウスモデルにおける局所核酸投与は、一部についてPRPF19 siRNAによる抗腫瘍効果が観察された。しかし、同所移植したゼノグラフトマウスモデルにおける全身性核酸投与は、ドラッグデリバリーシステムの問題もあり、腫瘍部へのPRPF19 siRNAのデリバリーが出来なかった。以上、平成28年度は、PRPF19の発現抑制による細胞老化は既知の経路に依存しないことや、一部ではあるがPRPF19 siRNAの抗腫瘍効果を明らかにした。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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