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2016 年度 実績報告書

メトホルミンによる免疫疲弊解除研究

研究課題

研究課題/領域番号 26290056
研究機関岡山大学

研究代表者

鵜殿 平一郎  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50260659)

研究分担者 榮川 伸吾  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40635265)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード免疫疲弊 / CD8 T細胞 / アポトーシス / メトホルミン / 解糖系 / 酸化的リン酸化
研究実績の概要

メトホルミンのCD8 T細胞のエネルギー代謝、即ち解糖系と酸化的リン酸化に及ぼす影響を明らかにした。脾臓から精製したナイーブCD8 T細胞をメトホルミンで短時間処理を行い、これを抗CD3抗体および抗CD28抗体、あるいは抗CD3抗体単独で刺激培養して記憶T細胞へと分化させた。培養3日目におけるT細胞のエネルギー代謝について、乳酸産生に伴うpHの低下(ECAR)を指標に解糖系を評価した。また、酸素消費速度(OCR)を指標に酸化的リン酸化を評価した。本実験は細胞外フラックスアナライザーを用いて行った。抗CD3抗体単独刺激の場合は、メトホルミンによりECARおよびOCRがともに亢進した。一方、抗CD3抗体および抗CD28抗体刺激培養の場合は、最初からECARおよびOCRが上昇しており、メトホルミンの効果は認められなかった。また、OCR/ECAR比の低下がメトホルミン前処理かつ抗CD3抗体単独刺激の場合に見られたが、抗CD3抗体および抗CD28抗体刺激培養の場合には見られなかった。CD28刺激は解糖系を亢進させることがわかっているが、メトホルミンはその効果を部分的に模倣できる可能性が示唆された。ある一定の条件下、例えば腫瘍内で樹状細胞が少ない場合などCD28刺激が入りにくい場合でも、メトホルミンによって解糖系を亢進させることができる可能性がある。CD8 T細胞はTCR刺激により、ナイーブ → エフェクター・メモリー(TEM)→ セントラル・メモリー(TCM)へと分化が進むが、メトホルミンにより長くTEMに留まるが、解糖系阻害剤2-DGを加えると容易にTCMへと分化した。即ち、メトホルミン存在下では、より解糖系が亢進し、TEMの状態が長く続ことになる。TEMは腫瘍内ではTCMよりも強いエフェクター作用を有しているため、以上の事実はメトホルミンによる代謝制御と抗腫瘍効果の関係を示すものと思われる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 10件) 産業財産権 (2件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Mapping the Interactome of a Major Mammalian Endoplasmic Reticulum Heat Shock Protein 90.2017

    • 著者名/発表者名
      Hong F, Mohammad Rachidi S, Lundgren D, Han D, Huang X, Zhao H, Kimura Y, Hirano H, Ohara O, Udono H, Meng S, Liu B, Li Z.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 12(1) ページ: e0169296

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0169260.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Study about the Efficacy of Metformin to Immune Function in Cancer Patients.2016

    • 著者名/発表者名
      Watanabe M, Yamamoto H, Eikawa S, Shien K, Shien T, Soh J, Hotta K, Wada J, Hinotsu S, Fujiwara T, Kiura K, Doihara H, Miyoshi S, Udono H, Toyooka S.
    • 雑誌名

      Acta Med Okayama

      巻: 70(4) ページ: 327-330

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] CD8 T細胞代謝制御によるがん免疫療法2017

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第16回 日本再生医療学会総会
    • 発表場所
      仙台国際センター会議棟 2階(第3回会場)(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-19
    • 招待講演
  • [学会発表] 代謝改善によるがん微小環境の改変と抗腫瘍免疫応答のリブート2017

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第36回 岡山免疫懇話会
    • 発表場所
      岡山大学歯学部棟 4階 第一講義室(岡山県岡山市)
    • 年月日
      2017-03-08
    • 招待講演
  • [学会発表] 代謝とがん免疫2017

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第16回 岡山医療フォーラム -がんと免疫-
    • 発表場所
      岡山国際交流センター 2階 国際会議場(岡山県岡山市)
    • 年月日
      2017-03-05
    • 招待講演
  • [学会発表] 腫瘍微小環境の代謝とがん免疫2017

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第2回 腫瘍免疫研究会
    • 発表場所
      福岡 九州医療センター 4階「研修室」(福岡県福岡市)
    • 年月日
      2017-02-14
    • 招待講演
  • [学会発表] 2型糖尿病治療薬メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療への応用2017

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第70回糖尿病臨床・研究開発センター講演会
    • 発表場所
      徳島大学 藤井節郎記念医学センター 1階ホール(徳島県鳴門市)
    • 年月日
      2017-01-10
    • 招待講演
  • [学会発表] Metformin-induced, metabolic reprogramming of CD8+ TIL requires reactive oxygen species (ROS)2016

    • 著者名/発表者名
      UDONO Heiichiro, NISHIDA Mikako, EIKAWA Shingo
    • 学会等名
      第45回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル(沖縄県宜野湾市)
    • 年月日
      2016-12-07
    • 招待講演
  • [学会発表] 代謝改善によるがん微小環境の改変と抗腫瘍免疫応答のリブート2016

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第29回日本バイオセラピィ学会
    • 発表場所
      久留米シティプラザ(福岡県久留米市)
    • 年月日
      2016-12-02
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫疲弊と腫瘍微小環境の改変2016

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      第12回北海道癌免疫制御研究会
    • 発表場所
      メルキュールホテル札幌(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-07-09
    • 招待講演
  • [学会発表] Metabolic reprograming shapes tumor microenvironment to generate sustained anti-tumor immunity2016

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      千葉大学リーディング 大学院セミナー
    • 発表場所
      千葉大学医学部 本館 第二講義室(千葉県千葉市)
    • 年月日
      2016-07-01
    • 招待講演
  • [学会発表] 魔法の弾丸メトホルミンで健康長寿を目指す2016

    • 著者名/発表者名
      鵜殿 平一郎
    • 学会等名
      岡山健康講座2016 -やさしい保険と健康の話-
    • 発表場所
      奉還町りぶらホール(岡山県岡山市)
    • 年月日
      2016-04-19
    • 招待講演
  • [産業財産権] 免疫機能の検査方法、がん患者の選別方法、がんの治療効果予測方法、細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤、腫瘍組織におけるエフェクター・メモリー(EM)とエフェクター(eff)の選択的機能向上剤およびがん治療薬2017

    • 発明者名
      鵜殿平一郎、榮川伸吾
    • 権利者名
      国立大学法人岡山大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2016-024363号
    • 出願年月日
      2017-02-12
    • 外国
  • [産業財産権] 免疫細胞の機能増強方法及び免疫細胞の多機能性評価方法2017

    • 発明者名
      鵜殿平一郎、榮川伸吾、豊岡伸一
    • 権利者名
      国立大学法人岡山大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-085556号
    • 出願年月日
      2017-02-03
    • 外国

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公開日: 2018-01-16  

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