臨床試験実施へ向けたiPS-MLを用いたがん治療法の検討

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290057
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 千住 覚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50274709)
• 研究分担者: 植村 靖史 国立研究開発法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (40364781)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: iPS細胞 / マクロファージ / インーフェロン / 免疫療法 / がん治療 / 腹膜播種 / 肝転移

研究実績の概要

研究代表者は、ヒトiPS細胞由来のミエロイド系細胞にレンチウイルスベクターを用いてcMYC+BMI1等の増殖因子を導入することにより、増殖性を有するミエロイド系細胞（マクロファージおよび樹状細胞の前駆細胞）を作製する方法を開発している。我々は、これを、iPS-ML(iPS cell-derived myeloid cell line)と名付けている。iPS-MLは、以下のような特性を有している。
1) M-CSFの存在化で長期に亘って増殖することが可能であり、大量のマクロファージを単純な培養操作により作製できる。また、遺伝的改変を施すことによってその機能を人為的に修飾することが可能である。
2)ヒトの腫瘍細胞を生着させたscidマウスにiPS-MLを投与すると、腫瘍局所に集積し腫瘍組織内へ浸潤する。
３)IL-4の存在下で培養すると、数日で強力なT細胞刺激活性を有する樹状細胞（ML-DC）へ分化する。
scidマウス腹腔内へヒトの胃癌および膵臓癌細胞株を移植した腹膜播種癌モデルを用いて、インターフェロンβあるいはインターフェロンγを発現するヒトiPS-ML（iPS-ML/IFN）による抗腫瘍効果を検討している。iPS-MLの腫瘍組織への集積と浸潤は、腫瘍が生着したマウスの腹腔内へ蛍光色素標識したiPS-MLを投与し蛍光観察により評価した。ヒトiPS-MLによる抗腫瘍効果を検討するために、マウスの腹腔内にルシフェラーゼを発現する腫瘍細胞を移植した。発光イメージングにより、腫瘍増殖の経過を観察し、iPS-ML/IFNによる治療効果を検討し、その抗腫瘍効果を確認した。
さらに、以上のようなゼノグラフト腫瘍モデルによる検討に加えて、iPS-ML/IFNのマウスにおけるモデル細胞を用いた、同種腫瘍モデルによる治療効果の検討も行った。その結果、マウス腫瘍である、B16、Colon26、3LL等の腫瘍細胞株を用いた腹膜播種腫瘍に対して治療効果を観察した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

治験実施へ向けた準備を進めているが、治験製品の製造工程、レギュレーションへの対応、安全性の検討等、課題が多く、当初予定したように進んでいない。

今後の研究の推進方策

本研究のように、がんに対する全く新しい細胞死湯尾を開発しようとする場合、研究開発を進めていかないと、何が問題になるのか不明なところが多い。研究計画には、変更はなく、来年度も研究を遂行する。

次年度使用額が生じた理由

動物実験の実施の遅れのため

次年度使用額の使用計画

動物実験に関しては、翌年度に実施する

研究成果

• [雑誌論文] Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang R., Liu T., Senju S., Haruta M., Hirosawa N., Suzuki M., Tatsumi M., Ueda N., Maki H., Nakatsuka R, Matsuoka Y., Sasaki Y., Tsuzuki S., Nakanishi H., Araki R., Abe M., Akatsuka Y., Sakamoto Y., Sonoda Y., Nishimura Y., Kuzushima K, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 3 ページ: 668-677
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0117
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] iPS細胞を用いたがんに対する免疫細胞治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 千住 覚
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞由来のミエロイド細胞による胃がん腹膜播種治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 千住 覚
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2015-11-25 – 2015-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を基盤とするがん免疫療法の実用化へ向けた取り組み (2015)
  • 著者名/発表者名: 千住 覚
  • 学会等名: 第30回日本生殖免疫学会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer therapy with iPS cell-derived myeloid cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 千住 覚
  • 学会等名: 第77回日本血液学会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-18 – 2015-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer therapy with ES cell-derived macrophages producing interferon in a mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Senju S, Haruta M, Mimori A, Matsumura K, Kanagawa K, Haga E, Imamura Y, Sakisaka M, Ikeda T, Nishimura Y
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-09
  • 国際学会