がんに対する免疫賦活化抗体療法の確立

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290059
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30182306)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 抗体療法 / 免疫賦活化 / CD27 / CD40 / PD-1 / IFN / DR5 / VISTA

研究実績の概要

(1) 前立腺がんを自然発症するTRAMPマウスモデルにおいて、抗CD40抗体とIL-2/抗IL-2抗体複合体とIL-12Fcの組み合わせによって最も強い抗腫瘍効果が得られることを示した。(2) マウスB16F10メラノーマモデルにおいて、腫瘍局所へのIFN-b投与は、M2マクロファージによるTreg動員を抑制するが、腫瘍内でのPD-1/PD-L1発現も亢進するため、抗PD-1抗体の併用によって相乗的な抗腫瘍効果が得られることを示した。(3) 腫瘍内に浸潤したTregに高発現しているPTENは免疫抑制機能の維持に重要であり、PTEN阻害剤の投与によって、T細胞移入とワクチン療法の効果が著しく高まることを示した。(4) 肝障害を起こさない低用量のDR5に対するアゴニスト抗体を5-FUやCPT-11といった化学療法剤と併用すると腸管幹細胞の障害による毒性が認められるが、CHK2阻害剤の投与によって抗腫瘍効果を損なうことなく腸管障害を緩和しうることを示した。(5) HPV発現マウス腫瘍モデルにおいて、CTLエピトープのDNAワクチン効果を、CD27に対するアゴニスト抗体とPD-1に対する阻害抗体との組み合わせによって、CD4陽性ヘルパーT細胞非依存性に増強しうることを示した。(6) ホジキンリンパ腫やバーキットリンパ腫あるいは成人T細胞白血病 (ATL) 細胞を直接的に傷害するpan-MHCII抗体を樹立した。(7)新規チェックポイント分子VISTAに対する阻害抗体を樹立し、VISTAとCTLA-4のコンビネーション阻害によって、腫瘍内浸潤CD8陽性T細胞の多機能性が強化されることを示した。(8) 種々のマウス皮下腫瘍モデルを比較して、抗PD-1抗体を用いた免疫チェックポイント阻害療法に抵抗性の腫瘍では腫瘍内マクロファージのPD-L1やMHCIIの発現が低いことを見出し、腫瘍抗原の免疫原性によって規定される腫瘍局所での炎症の惹起が抗PD-1抗体治療反応性を決定する重要な因子であることを示した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

がん細胞に免疫原性細胞死を誘導する抗体療法としては、抗DR5抗体と化学療法剤との併用によって腸管障害が起こる機序を解明し、抗腫瘍効果を損なうことなく毒性を緩和する対処法を見出した。また、種々のヒトリンパ腫細胞を直接的に傷害するpan-MHCII抗体の樹立に成功した。免疫増強抗体療法としては、既存のCD27やCD40に対するアゴニスト抗体やPD-1等に対する阻害抗体の組み合わせ、あるいは、I型IFNやIL-12といったサイトカインとの組み合わせの評価とともに、新たな免疫チェックポイント分子であるVISTAに対する阻害抗体の樹立に成功し、順調に進展している。しかしながら、所属研究機関の動物実験施設の移転のため、一部の動物実験の進展が予定より若干遅れている。

今後の研究の推進方策

がん細胞に免疫原性細胞死を誘導する抗体療法としては、新たな標的としてRELTやRAGE等に対する抗体の作製を進めている。また、免疫増強抗体療法としては、既存のPD-1やVISTA等に対する抗体の評価を進めるとともに、TIGITやB7-H4といった新たな標的に対する抗体作製を進めている。

次年度使用額が生じた理由

所属研究機関の動物実験施設の移転のため、一部の動物実験を次年度に繰り越す必要が生じた。

次年度使用額の使用計画

新たな動物実験スペースを確保して、昨年度分の動物実験も遂行の予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Universite Libre de Bruxelles(Belgium)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: Universite Libre de Bruxelles
• [国際共同研究] Institute of Experimental Immunology(Switzerland)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: Institute of Experimental Immunology
• [国際共同研究] University of Virginia/National Cancer Institute/Georgia Regents University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Virginia/National Cancer Institute/Georgia Regents University
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] Netherlands Cancer Institute(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Netherlands Cancer Institute
• [雑誌論文] Establishment of a therapeutic anti-pan HLA-class II monoclonal antibody that directly induces lymphoma cell death via large pore formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(3) ページ: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Agonists of the TRAIL death receptor DR5 sensitize intestinal stem cells to chemotherapy-induced cell death and trigger gastrointestinal toxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Finnberg NK, Gokare P, Navaraj A, Lang Kuhs KA, Cerniglia GJ, Yagita H, Takeda K, Motoyama N, El-Deiry WS
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76 ページ: 700-712
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Notch ligand DLL4 defines a capability of human dendritic cells in regulating Th1 and Th17 differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Meng L, Bai Z, He S, Mochizuki K, Purushe J, Sun H, Wang J, Yagita H, Mineishi S, Fung H, Yanik GA, Carcchio R, Fan X, Crisalli LM, Hexner EO, Reshef R, Zhang Y, Zhang Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 ページ: 1070-1080
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501310
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD27 agonism plus PD-1 blockade recapitulates CD4+ T cell help in terapeutic anti-cancer vaccination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ahrends T, Babala N, Xiao Y, Yagita H, van Eenennaam H, Borst J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thymus-derived regulatory T cells restrain pro-inflammatory Th1 responses by downregulating CD70 on dendritic cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dhainaut M, Coquerelle C, Uzureau S, Denoeud J, Acolty V, Oldenhove G, Galuppo A, Sparwasser T, Tielemans K, Pays E, Yagita H, Borst J, Moser M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 34 ページ: 1336-1348
  • DOI: 10.15252/embj.201490312
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rational conbination of immunotherapies with clinical efficacy in mice with advanced cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bransi A, Camilo Salgado O, Beffinger M, Milo K, Silina K, Yagita H, Becher B, Knuth A, van den Broek M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 3 ページ: 1279-1288
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0103-T
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory effect of peritumorally administered interferon-beta on melanoma through tumor-associated macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki A, Fujimura T, Furudate S, Kambayashi Y, Yamauchi T, Yagita H, Aiba S
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 4 ページ: e1047584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD70 and IFN-1 selectively induce Eomesdermin or T-bet and synergize to promote CD8+ T-cell responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dong H, Franklin NA, Ritchea SB, Yagita H, Glennie MJ, Bullock TN
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 45 ページ: 3289-3301
  • DOI: 10.1002/eji.201445291
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bortezomib improves adoptive T cell therapy by sensitizing cancer cells to FasL cytotoxicity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shanker A, Pellom ST, Dudimah DF, Thounaojam MC, de Kluiver RL, Brooks AD, Yagita H, McVicar DW, Murphy WJ, Longo DL, Sayers TJ
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 ページ: 5260-5272
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0794
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The PTEN pathway in Treg is a critical driver of the suppressive tumor microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sharma MD, Shinde R, McGaha TL, Huang L, Holmgaard RB, Wolchok JD, Mautino MR, Celis E, Sharpe AH, Francisco LM, Powell JD, Yagita H, Mellor AL, Blazar BR, Munn DH
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 1 ページ: e1500845
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Combination immune checkpoint blockade with VISTA and CTLA-4 enhances anti-tumor responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Bhingare AC, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] Cytolytic anti-pan HLA-class II mAb and anti-pan MHC class I mAb directly induces lymphoma cell death via large pore formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Yagita H, Ishii Y
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] VISTA and CTLA-4 combination blockade enhances multifunctionality of tumor infiltrating CD8+ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Bhingare AC, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] The immunogenicity of antigen decides the tumoral inflammation and therapeutic efficacy of immune checkpoint blockades. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Seo N, Hayashi T, Harada N, Komura M, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Yagita H, Shiku H
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Effect of regulation of immune checkpoint molecules on ADCC with NK cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Terashima K, Imaida T, Abe S, Ueda S, Yagi H, Yagita H, Masuko T
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10