がんに対する免疫賦活化抗体療法の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26290059
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30182306)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 抗体療法 / 免疫賦活化 / CD27 / CD40 / PD-1 / CTLA-4 / CD137 / VISTA

研究実績の概要

(1) ホジキンリンパ腫や成人T細胞白血病 (ATL) 細胞を直接的に傷害するpan-MHCII抗体を樹立した。(2) B16マウスメラノーマモデルにおいて、抗CTLA-4抗体と抗RANKL抗体の組み合わせによって、相乗的に肺転移が抑制されることを示した。(3) HPV発現マウス腫瘍モデルにおいて、CTLエピトープのDNAワクチン効果を、CD27に対するアゴニスト抗体とPD-1に対する阻害抗体との組み合わせによって、CD4陽性ヘルパーT細胞非依存性に増強しうることを示した。(4) 新規チェックポイント分子VISTAに対する阻害抗体を樹立し、VISTAとCTLA-4のコンビネーション阻害によって相乗的な抗腫瘍効果が得られることを示した。(5) ヒトIgG1のCDR領域にTRP-2やgp100あるいはNY-ESO-1エピトープを導入したDNAワクチンの抗腫瘍効果が抗PD-1抗体との併用で著しく増強されることを示した。(6) PTEN欠損BRAFV600変異マウスメラノーマモデルにおいて、PD-1阻害抗体とCD137アゴニスト抗体の組み合わせによって放射線療法の効果が相乗的に増強されることを示した。(7) IL-17Aを産生して炎症性の腫瘍増大に関与するgamma/delta T細胞がCD30を高発現しており、CD30リガンドに対する阻害抗体が抗腫瘍効果を示すことを見出した。(8) 抗PD-1抗体耐性のマウス腫瘍モデルにおいて、CD40アゴニスト抗体との併用によってIL-12依存性に抗PD-1抗体の効果が増強されることを示した。(9) 放射線照射後の腫瘍内で産生されるVEGFを標的として、VEGF特異的なアプタマーとCD137特異的なアプタマーとの複合体によって、全身的なCD137アゴニスト抗体やPD-1/CTLA-4阻害抗体の投与よりも強い抗腫瘍効果が得られることを示した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Queensland(Australia)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: University of Queensland
• [国際共同研究] Netherlands Cancer Institute/Leiden University(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Netherlands Cancer Institute/Leiden University
• [国際共同研究] University of Nottingham(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Nottingham
• [国際共同研究] University of Miami(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Miami
• [雑誌論文] Establishment of a therapeutic anti-pan HLA-class II monoclonal antibody that directly induces lymphoma cell death via large pore formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(3) ページ: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination anti-CTLA-4 and anti-RANKL in metastatic melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Smyth MJ, Yagita H, McArthur GA
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 34(12) ページ: e104-106
  • DOI: 10.1200/JCO.2013.51.3572
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD27 agonism plus PD-1 blockade recapitulates CD4+ T cell help in therapeutic anti-cancer vaccination. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ahrends T, Babala N, Xiao Y, Yagita H, van Eenennaam H, Borst J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(10) ページ: 2921-2931
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3130
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCIB2, an antibody DNA vaccine encoding NY-ESO-1 epitopes, induces potent antitumor immunity which is further enhaned by checkpoit blockade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xue W, Metheringham RL, Brentville VA, Gunn B, Symonds P, Yagita H, Ramage JM, Durrant LG
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 5(6) ページ: e1169353
  • DOI: 10.1080/2162402X.2016.1169353
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Concomitant targeting of programmed death-1 (PD-1) and CD137 improves the efficacy of radiotherapy in a mouse model of human BRAFV600-mutant melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kroon P, Gadiot J, Peeters M, Gasparini A, Deken MA, Yagita H, Verheij M, Borst J, Blank CU, Verbrugge I
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 65(6) ページ: 753-763
  • DOI: 10.1007/s00262-016-1843-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential contribution of three immune checkpoint (VISTA, CTLA-4, PD-1) pathways to antitumor responses against squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ohno T, Nishii N, Harada K, Yagita H, Azuma M
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 57 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2016.04.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systemic DC activation modulates the tumor microenvironment and shapes the long-lived tumor-specific memory mediated by CD8+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Yamasaki S, Shinga J, Sato Y, Watanabe T, Ohara O, Kuzushima K, Yagita H, Komuro Y, Asakura M, Fujii S
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(13) ページ: 3756-3766
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3219
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-17A-producing CD30+ Vδ1 T cells drive inflammation-induced cancer progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Nagai N, Tsunekawa N, Sato-Matsushita M, Yoshimoto T, Cua DJ, Iwakura Y, Yagita H, Okada F, Tahara H, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107(9) ページ: 1206-1214
  • DOI: 10.1111/cas.13005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor eradication by cisplatin is sustained by CD80/86-mediated costimulation of CD8+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Beyranvand Nejad E, van der Sluis TC, van Duikeren S, Yagita H, Janssen GM, van Veelen PA, Melief CJ, van der Burg SH, Arens R
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(29) ページ: 6017-6029
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0881
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Agonistic CD40 mAb-driven IL-12 reverses resistance to anti-PD1 in a T cell-rich tumor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ngiow SF, Young A, Blake SJ, Hill GR, Yagita H, Teng MW, Korman AJ, Smyth MJ
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76(21) ページ: 6266-6277
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2141
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SCIB1, a huIgG1 antibody DNA vaccination, combined with PD-1 blockade induced efficient therapy of poorly immunogenic tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xue W, Brentville VA, Symonds P, Cook KW, Yagita H, Metheringham RL, Durrant LG
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(50) ページ: 83088-83100
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Radiation-induced enhancement of antitumor T cell immunity by VEGF-targeted 4-1BB costimulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Schrand B, Verma B, Levay A, Patel S, Castro I, Benaduce AP, Brenneman R, Umland O, Yagita H, Gilboa E, Ishkanian AS
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77(6) ページ: 1310-1321
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2105
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Non-apoptotic, non-necrotic novel cell death (anapocosis) of lymphoma cells induced by therapeutic mAbs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Yagita H
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Antigen delivery to tumoral macrophages leads to eradication of tumor resistant to immune checkpoint inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Seo N, Harada N, Fujii K, Komuro M, Imoto S, Yamaguchi R, Miyano S, Yagita H, Akiyoshi K, Shiku H
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] A combination of anti-angiogenic and anti-lymphangiogenic therapies augments effects of an antitumor immunotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukita Y, Okazaki T, Yagita H, Ichinose M
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Anti-pan MHC mAb induce cell death for ex-vivo lymphoma cells by anapocosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Takamatsu H, Hasegawa H, Mizutani N, Yagita H, Hino O
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Augmented anti-cancer therapeutic effect using antibodies to multiple target molecules with immune checkpoint blockade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima K, Tanaka M, Imaida T, Ueda S, Yagita H, Masuko T
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08