| 研究課題/領域番号 |
26291006
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
石井 俊輔 国立研究開発法人理化学研究所, 石井分子遺伝学研究室, 上席研究員 (00124785)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | クロマチン / 高次構造 / 転写制御 |
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| 研究実績の概要 |
クロマチン構造は、セントロメアやテロメア近傍のヘテロクロマチンとそれ以外のユークロマチンに大別できる。ヘテロクロマチンはDNAメチル化やヒストンH3K9トリメチル化に富み、転写が不活発であり、他方ユークロマチン領域の遺伝子は活発に転写される。しかしユークロマチン領域にもヘテロクロマチン領域が散在していることが知られている。ヘテロクロマチンの形成には、siRNAやpiRNAなどのsmall RNA 産生メカニズムが関与し、また分裂酵母やショウジョウバエではATF2ファミリー転写因子が関与するメカニズムが存在する。本年度は、
自然免疫において重要な役割を果たすマクロファージのクロマチン構造と転写制御について解析した。ATF2ファミリー転写因子の１つであるATF７は、マクロファージにおいて多くの自然免疫系に直接結合すること、ヒストンH3K9ジメチル化酵素G9aを標的遺伝子にリクルートし、ヘテロクロマチン様の構造を形成し、転写抑制状態を維持することを明らかにした。さらに病原体感染により、マクロファージ表面のToll様受容体を介してストレス応答性リン酸化酵素p38が活性化されると、ATF7がリン酸化され、クロマチンから遊離し、H3K9me2レベルが低下し、転写が誘導されることを見出した。このようにATF7はマクロファージでの、クロマチン構造形成を介した転写制御に重要な役割を果たすことが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
基本的なクロマチン構造の１つであるヘテロクロマチン形成に、私達が見出したATF2ファミリー転写因子が関与することを明らかにした。特にATF2ファミリー転写因子がヒストンH3K9トリメチル化酵素Suv39h1とESET、そしてヒストンH3K9ジメチル化酵素G9aに直接結合して、これらの酵素を標的遺伝子に運ぶことにより、ヘテロクロマチン様構造が形成されることが示された。特筆すべきは、ATF2ファミリー転写因子が様々なストレスにより、ストレス応答性リン酸化酵素p38が活性化されると、クロマチンから遊離し、ヘテロクロマチン様構造が壊れ、転写が誘導されることである。このメカニズムは多くの細胞で起こることが示されつつあり、転写制御の重要なメカニズムであることが分かりつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
最近の研究から、ATF2ファミリー転写因子はヘテロクロマチンだけでなく、テロメアの長さの維持にも関与することが分かりつつある。テロメアの長さは寿命や代謝とも密接に関与しており、ATF2ファミリー転写因子とテロメア長制御との関連を解析することにより、ストレスによるテロメア短縮メカニズムの解明に繋げたい。
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