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2015 年度 実績報告書

アルツハイマー病発症機構の解明と新規創薬標的の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26293010
研究機関北海道大学

研究代表者

鈴木 利治  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80179233)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードアルツハイマー病 / 神経変性疾患 / アミロイドβ
研究実績の概要

(1)昨年度までにX11およびX11Lのリン酸化特異抗体の作成を行い、マウス脳神経細胞内におけるリン酸化タンパク質の存在を解明する解析に取り組んだ。X11とX11Lはほぼ同じ構造を持つ神経特異的アダプタータンパク質と考えられて来たが詳細な脳内発現の違いは未解明であり、まずこの解析を行った。その結果、X11Lは脳神経に特異的な発現を示したがX11は神経支配を受ける非神経分泌組織に一定の発現が認められた。脳内における分布も両タンパク質特徴的であり、遺伝子ノックアウトマウスの解析から、両遺伝子の発現は補償されないことが明らかになった。これらの解析から、X11とX11Lは機能的に異なる可能性があり、同じ部位のリン酸化解析でも機能が異なる可能性が示唆された。これまでの成果は論文として投稿中である。
(2)昨年度までの解析で、APPとAlcadeinを基質とした場合に、γセクレターゼの触媒ユニットPSに発症性変異が無くても基質のγ切断が変化することを見いだした。膜文革を用いて詳細な解析を行った結果、γ切断の変化を引き起こす原因としてγセクレターゼ構成因子の膜内局在の変化が考えられた。In vitro assay系で構成因子の局在変化と切断変化の相関性を解析した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの解析から、X11とX11Lはほぼ同じ構造を持つファミリー分子であるため、同じ機能を持つと考え、我々がオリジナルに単離したX11Lを中心に解析を進めてきた。しかしながら、昨年度までの解析で発現・機能がかなり異なるためX11のリン酸化解析も開始した。
γセクレターゼによる基質切断変化の仕組みが明らかになってきた。これは独創的な成果と考えられ、遺伝子変異をもたない孤発性患者で同様な減少が起こっているかどうかの解析に進めば、発症機構の一端を実証できる。

今後の研究の推進方策

リン酸化サイトに変異を導入したX11およびX11Lを発現する神経細胞、およびX11およびX11Lの遺伝子を破壊した神経細胞における、神経伝達物質受容体の局在・分布変化を解析し、シナプス障害が起こるADの変化との類似性を解析する。
臨床研究者の協力を得て、γセクレターゼによる基質切断変化の仕組みが遺伝子変異をもたない孤発性患者で、細胞と同様な減少が起こっているかどうかの解析を進める。本研究は28年度内に成果を論文として投稿する予定である。

次年度使用額が生じた理由

抗体作成が遅れたため、支払いが次年度になった。

次年度使用額の使用計画

抗体作成費用と抗体力価・特異性の検証実験を行う消耗品等の物品費

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2015 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 8件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] Edith Cowan University/Hollywood Private Hospital(Australia)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      Edith Cowan University/Hollywood Private Hospital
  • [国際共同研究] Mount Sinai School of Medicine(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Mount Sinai School of Medicine
  • [国際共同研究] ManRos Therapeutics(France)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      ManRos Therapeutics
  • [雑誌論文] Arachidonic acid diet attenuates Aβ deposition in TG2576 mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Hosono, T., Nishitsuji, K., Nakamura, T., Jung, C-G., Kontani, M., Tokuda, H., Kawashima, H., Kiso, Y., Suzuki, T. and Michikawa, M.
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1613 ページ: 92-99

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2015.04.005

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Arachidonic or Docosahexaenoic acid diet prevents memory impairment in Tg2576 mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Hosono, T., Mouri, A., Nishitsuji, K., Jung, C-G., Kontani, M., Tokuda, H., Kawashima, H., Shibata, H., Suzuki, T., Nabeshima, T. and Michikawa, M.
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimers Disese

      巻: 48 ページ: 149-162

    • DOI

      10.3233/JAD-150341

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Stabilization of intracellular trafficking and metabolism of amyloid beta-protein precursor and Alcadein beta by Aporlipoprotein E.2015

    • 著者名/発表者名
      Kimura A., Hata, S., Suzuki T.
    • 雑誌名

      FEBS Letter

      巻: 589 ページ: 2394-2400

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2015.07.017.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Membrane lipid composition and γ-secretase cleavage of Alzheimer’s disease-related proteins2015

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、朴 懿、西村正樹、鈴木利治
    • 学会等名
      BMB2015 (第88回日本生化学会大会、第38回日本分子生物学会年会 合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
    • 招待講演
  • [学会発表] Analysis of APLP2 anterograde transport systems in the neuronal axon2015

    • 著者名/発表者名
      奥村祐香1、千葉杏子1、Rojer J. Davis 2、金城政孝3、鈴木利治1
    • 学会等名
      BMB2015 (第88回日本生化学会大会、第38回日本分子生物学会年会 合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] Analysis of JIP1b-dependent APP anterograde transport by kinesin-12015

    • 著者名/発表者名
      加藤優実1、○千葉杏子1、鈴木利治1
    • 学会等名
      BMB2015 (第88回日本生化学会大会、第38回日本分子生物学会年会 合同大会)
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] Novel role of X11 and X11L in the regulation of NMDA receptor localization2015

    • 著者名/発表者名
      Rika Motodate, Yuhki Saito, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      Neuroscience 2015
    • 発表場所
      McCormick Place, Chicago, USA
    • 年月日
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • 国際学会
  • [学会発表] Function and regulation of APP and Alcadeinα cargoes transported by kinesin-1 in neuron.2015

    • 著者名/発表者名
      Yuzuha Shiraki, Kyoko Chiba, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      Neuroscience 2015
    • 発表場所
      McCormick Place, Chicago, USA
    • 年月日
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • 国際学会
  • [学会発表] Association of Alcadein alpha with kinesin light chain is regulated by phosphorylations at cytoplasmic acidic region.2015

    • 著者名/発表者名
      Yuriko Sobu, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      Neuroscience 2015
    • 発表場所
      McCormick Place, Chicago, USA
    • 年月日
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • 国際学会
  • [学会発表] BACE1によるAPP切断部位決定機構の解析2015

    • 著者名/発表者名
      木村彩乃、鈴木利治
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーションホール青森  (青森県青森市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [学会発表] AlcadeinとX11LによるAPP代謝制御2015

    • 著者名/発表者名
      川原聡、後藤直也、羽田沙緒里、山本融、鈴木利治
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーションホール青森  (青森県青森市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [学会発表] JIP1b-KLC相互作用によるAPP輸送制御2015

    • 著者名/発表者名
      千葉杏子、野澤啓輔、荒関雅彦、金城政孝、鈴木利治
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーションホール青森  (青森県青森市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [学会発表] p3-Alcの検出によるγセクレター切断解析2015

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、大森智織、藁谷正明、鈴木利治
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーションホール青森  (青森県青森市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [学会発表] 膜コレステロール含量に依存したγセクレターゼによる基質切断変化2015

    • 著者名/発表者名
      Hu Anqi, Piao Yi, 羽田沙緒里、西村正樹、鈴木利治
    • 学会等名
      第34回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      リンクステーションホール青森  (青森県青森市)
    • 年月日
      2015-10-02 – 2015-10-04
  • [学会発表] p3-Alcα分子種のアルツハイマー病バイオマーカー有用性の検証2015

    • 著者名/発表者名
      大森智織、羽田沙緒里、藁谷正明、前田雅弘、立花太郎、Laurent Meijer, 山本一夫、鈴木利治
    • 学会等名
      第5回日本認知症予防学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-09-25 – 2015-09-27
  • [学会発表] 孤発性アルツハイマー病における膜マイクロドメインのγセクレターゼ活性変化2015

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、Piao Yi, 西村正樹、鈴木利治
    • 学会等名
      第5回日本認知症予防学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2015-09-25 – 2015-09-27
  • [学会発表] nalysis of the localization of glutamate receptors in X11/X11L double-deficient mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Rika Motodate, Yuhki Saito, Suzuki Toshiharu.
    • 学会等名
      25th Meeting of the International Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Cairns Congress Center, Cairns, Australia
    • 年月日
      2015-08-23 – 2015-08-27
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular mechanism of shifting the cleavage site of APP by BACE12015

    • 著者名/発表者名
      Ayano Kimura and Toshiharu Suzuki.
    • 学会等名
      25th Meeting of the International Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Cairns Congress Center, Cairns, Australia
    • 年月日
      2015-08-23 – 2015-08-27
    • 国際学会
  • [学会発表] Kinesin-1 Cargo Receptor APP and Alcadeina transport different type of vesicular cargo to the axonal terminal.2015

    • 著者名/発表者名
      Yuzuha Shiraki, Kyoko Chiba, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      25th Meeting of the International Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Cairns Congress Center, Cairns, Australia
    • 年月日
      2015-08-23 – 2015-08-27
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of Alcα association with kinesin-1 by phosphorylation of Alca cytoplasmic region2015

    • 著者名/発表者名
      Yuriko Sobu, Saori Hata, Toshiharu Suzuki.
    • 学会等名
      25th Meeting of the International Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Cairns Congress Center, Cairns, Australia
    • 年月日
      2015-08-23 – 2015-08-27
    • 国際学会
  • [学会発表] egulation of axonal transport of APP cargos by kinesin-1.2015

    • 著者名/発表者名
      Toshiharu Suzuki, Kyoko Chiba, Saori Hata.
    • 学会等名
      25th Meeting of the International Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Cairns Congress Center, Cairns, Australia
    • 年月日
      2015-08-23 – 2015-08-27
    • 国際学会
  • [学会発表] 新規アルツハイマー病創薬を目指して ―基礎研究成果からの展開―2015

    • 著者名/発表者名
      鈴木利治、西村正樹、木村彩乃、Piao Yi、羽田沙緒里
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2015/第23回クリニカルファーマーシーシンポジウム
    • 発表場所
      名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-07-04 – 2015-07-05
    • 招待講演
  • [図書] Aging Mechanism –Longevity, Metabolism, and Brain Aging2015

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T., Kimura A., Chiba K., Nakaya T., Hata S
    • 総ページ数
      439
    • 出版者
      Springer

URL: 

公開日: 2017-01-06   更新日: 2022-01-27  

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