脳内中枢時計を標的とした生体リズム調整薬の開発：現代型不眠症・生活習慣病への挑戦

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293013
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 土居 雅夫 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (20432578)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 概日時計 / GPCR

研究実績の概要

本研究では、現代型不眠症治療・生活習慣病改善を目的とした生体リズム調整薬の開発を目指し、当初の研究計画にしたがって研究を進めた結果、生体リズムの最高位中枢として機能する視交叉上核ニューロンにおいて生体リズム調節能を有するオーファンG蛋白質共役型受容体分子Gpr176を見つけることができた（Doi et al., Nat Commun, 2016）。本研究の調査の結果、このオーファン受容体分子Gpr176はアゴニスト非依存的な基礎活性を有し、Gzという特殊なG蛋白質を介してcAMPシグナルを抑制することがわかった。生体リズム調整薬の開発に向け、Gpr176-Gz系を標的とした今後の創薬研究の展開が期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の研究計画にしたがって研究を進めた結果、生体リズムの最高位中枢として機能する視交叉上核ニューロンにおいて生体リズム調節能をもつ新規のオーファンG蛋白質共役受容体Gpr176を同定し、それを英文論文にまとめることができた（Doi et al., Nat Commun, 2016）。研究は順当に進んでいると考えられる。

今後の研究の推進方策

オーファンGPCRのリガンド検索にはその応答性を確実にとらえるためのリガンドアッセイ法の樹立が重要である。研究代表者らは前年度までに、今回のターゲットとなるオーファン受容体分子が三量体G蛋白質のうちでもGzという特殊なGαサブユニットと共役することを明らかにし、その情報をもとに独自の至適化されたリガンドアッセイ系を構築した。今後は、最終年度にむけ、このアッセ系を用いて当該受容体分子に対するサロゲートリガンドの探索を行う計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Gpr176 is a Gz-linked orphan G-protein-coupled receptor that sets the pace of circadian behaviour. (2016)
  • 著者名/発表者名: Doi M, Murai I, Kunisue S, Setsu G, Uchio N, Tanaka R, Kobayashi S, Shimatani H, Hayashi H, Chao HW, Nakagawa Y, Takahashi Y, Hotta Y, Yasunaga J, Matsuoka M, Hastings MH, Kiyonari H, and Okamura H
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 ページ: 10583
  • DOI: 10.1038/ncomms10583
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-time recording of circadian Per1 and Per2 expression in the suprachiasmatic nucleus of freely moving rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Okada K, Mizuno T, Ota T, Yamada H, Doi M, Kobayashi M, Tei H, Shigeyoshi Y, and Okamura H
  • 雑誌名: J. Biol. Rhythms. 巻: 31 ページ: 108-111
  • DOI: 10.1177/0748730415621412
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体リズムを調節するGPCR (2016)
  • 著者名/発表者名: 土居 雅夫, 岡村 均
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 256 ページ: 15984-15989
• [雑誌論文] Stimulus-selective induction of the orphan nuclear receptor NGFIB underlies different influences of angiotensin II and potassium on the human adrenal gland zona glomerulosa-specific 3β-HSD isoform gene expression in adrenocortical H295R cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yarimizu D, Doi M, Ota T, and Okamura H
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 62 ページ: 765-776
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0211
  • 査読あり
• [雑誌論文] 概日リズム異常による高血圧 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鑓水 大介, 土居 雅夫, 岡村 均
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 18 ページ: 394-397
• [雑誌論文] 新しいアルドステロン症の病理診断 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土居 雅夫, 岡村 均:
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 2 ページ: 404-409
• [雑誌論文] 中枢時計とエネルギー代謝制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 薛 元瑞, 土居 雅夫, 岡村 均:
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 41 ページ: 36-42
• [学会発表] Identification of Gz as a mediator of orphan GPCR constitutive activity (2105)
  • 著者名/発表者名: Genzui Setsu, Masao Doi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2105-07-10
• [学会発表] 視交叉上核ニューロンの概日振動を調節するGz共役型オーファン受容体の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫，岡村 均
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Time-dependent recruitment of circadian negative regulators PER and CRY to the target gene promoter (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Shimatani, Masao Doi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Agonist-independent basal activity of Gz-linked orphan GPCR (2015)
  • 著者名/発表者名: Genzui Setsu, Masao Doi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 生体中枢時計を調律する新規オーファンGPCRの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村井伊織，土居雅夫，岡村 均
  • 学会等名: 第22回日本時間生物学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Identification of a new class of GPCR signaling that tunes the central clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第22回日本時間生物学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a new class of GPCR signalling that tunes the central clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: Asian Forum on Chronobiology in 2015
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2015-09-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The orphan G-protein coupled receptor GPRS has an agonist-independent basal activity to reduce cAMP synthesis in a pertussis toxin-insensitive manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumihiro Kunisue, Masao Doi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] Identification of a new class of GPCR signaling that tunes the central clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumihiro Kunisue, Masao Doi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] Identification of a new class of GPCR signalling that tunes the central clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Chronobiology
  • 発表場所: Girona, Spain
  • 年月日: 2015-06-30
  • 国際学会
• [学会発表] Stimulus-selective induction of the orphan nuclear receptor NGFIB underlies different influences of angiotensin II and potassium on the adrenal gland zona glomerulosa-specific 3β-HSD isoform gene expression in human adrenocortical H295R cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yarimizu, Masao Doi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 8th International Aldosterone Forum in Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2015-05-30
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a new class of GPCR signalling that tunes the central clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 16th Servier-IGIS symposia
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-04-10
  • 国際学会
• [図書] 視交叉上核ニューロンの概日振動を調節するGz共役型オーファン受容体の同定 ブレインサイエンスレビュー2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: クバプロ
• [図書] 哺乳類の生物時計 光と生命の事典（日本光生物協会編） (2016)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/doimasao/