研究課題
DNA塩基とともにRNA塩基も種々のメチル化修飾がなされていることは知られていたが、その生物学的意義や制御機構さらには癌との関連性は不明確なままであった。我々は癌で高発現し、RNA塩基の脱メチル化酵素活性を有する分子としてPCA-1を同定した。またPCA-1は他の8種類の分子とともにALKBHファミリー(ALKBH1-8)を構成するとをと示した。そこで本研究はALKBH3を中心にRNAエピジェネティクス制御と癌との関連性を解析することを目的とした。さらにALKBHファミリー分子によるRNA塩基の脱メチル化制御に関しても検討を進めることとした。研究の結果、ALKBH3（PCA-1）は補基質や補因子である2-oxoglutareteやFe(II) 依存的に1-メチルアデニンや3-メチルシトシンを、またtRNAでさらにN6-メチルアデニンを顕著に脱メチル化することが分かった。次にALKBH3により脱メチル化されたtRNAの機能と検討するためにin vitroタンパク質翻訳効率について解析した。その結果、tRNAはALKBH3により脱メチル化されることにより顕著にタンパク質翻訳効率を促進させることが分かった。またALKBH3ノックダウンPanc-1細胞を用いた解析では、RNA中の1-メチルアデニンの上昇とタンパク質翻訳効率の減弱が認められた。これらin vitro, 細胞レベルの解析から、ALKBH3高発現が癌化に関わる機序としてRNA脱メチル化によりタンパク質の翻訳効率を上昇させ、癌細胞の増殖を維持している機序の存在が示唆された。またALKBHファミリー分子に関してもALKBH1やALKBH8などはALKBH3と異なる特徴的なRNA修飾制御を行っていることが分かった。これらの結果はALKBHファミリー分子によるRNAエピジェネティクス制御の存在を示すものである。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Sci Rep. 2017 Feb 13;7:42271.
巻: 13 ページ: 42271
10.1038/srep42271
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