|
本研究課題の最終年度に当たり、平成28年度は、これまでの本研究課題の中核に据えて創製してきた多重薬理化合物の機能解析と有用性に関わる評価研究により注力した研究を遂行した。
昨年度新たなシーズ化合物として創製したアデニン型骨格新規ブロモドメイン阻害剤については、これにヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を併せ持たせたBRD/HDAC二重阻害化合物を創製した。その上で、BRD耐性細胞株等を用いた生物活性評価を行い、創製した化合物が当該耐性を克服し得る、優位性のある活性を有することを示し、多重薬理化合物の優位性／有用性を示すことが出来たと考えている。
また、核内肝臓X受容体（LXR）リガンドについては、昨年度までにトランスアクチべーション作用ならびにトランスリプレッション作用を併せも持つ化合物の創製に成功していたが、その活性分離におおむね成功した。加えてサブタイプ選択性の付与にも成功してLXRβ選択的なアゴニストの創製に成功した。
ケイ素含有生物活性化合物については、昨年度までに創製していた核内レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ROR）インバースアゴニストをシーズとしたシラノール部分の構造展開によって、ROR/LXR/ファルネソイドX受容体（FXR）/プレグナンX受容体（PXR）の４種の核内受容体の間で、さらにはRORについてはα/β/γの３サブタイプの間の、LXRについてはα/βの２サブタイプの間の選択性をある程度所望に制御できることを示した。
プロテインノックダウンについては、ハンチントン病の原因となるタンパク質である変異ハンチンチンの分解誘導活性を確定することに成功し、加えて、アトロフィン-1やアタキシン-7といった、脊髄小脳変性症の原因とされるポリQ凝集性タンパク質の分解誘導の可能性を示すことが出来た。
|
