| 研究課題/領域番号 |
26293026
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
島 扶美 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60335445)
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| 研究分担者 |
片岡 徹 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40144472)
田中 成典 神戸大学, その他の研究科, 教授 (10379480)
熊坂 崇 公益財団法人高輝度光科学研究センター, その他部局等, 研究員 (30291066)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 医薬分子設計 / がん遺伝子 |
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| 研究実績の概要 |
Humid air glue-coating (HAG)法を利用した放射光によるＸ線結晶解析により、野生型H-Ras、ならびにヒトのがんで高頻度に認められるH-RasG12Vの、GTP型における不活性型と考えられるstate 1構造の決定に成功した。state2構造については、H-RasG12Vについては、一部電子密度の欠損が確認されていることから、結晶化条件などの精密化とともに、分子モデル構築段階でのシミュレーションの検討が必要と考えられた。
野生型H-Ras-GTPを基にしたState 1、State 2間の状態遷移の分子動力学（MD）シミュレーションを行った。既に得られている結晶構造に対する検討から、二つの状態を特徴づける反応座標として、Switch Iに属するThr35ならびにSwitch IIに属するTyr64とGTPのγリン酸との間の距離が有用であることを見出した。そこで、2つのstateのいずれかから出発し、もう１つの状態へ容易に遷移するようにサンプリング・バイアスをかけたMDを実行し、どのような分子構造変化によって二つの状態間の遷移が起きるのかを調べた。その結果、２つの反応座標が、同時ではなく順次に変化する経路が主であること、また、「行き」と「帰り」は別の経路を取り、2次元反応座標上で反時計回りの遷移経路となることが観察された。また、この変化の過程において、Mg2+イオンを中心とする静電相互作用が重要な働きを演じることが見出された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成２６年度の研究計画と照らし合わせて、Ｘ線結晶解析についてはほぼ予定道理進んだ。
MDを用いたH-Rasの分子構造変化ダイナミクスの解析はほぼ予定通りに進んだが、フラグメント分子軌道（FMO）法による構造精密化や相互作用解析は未着手であり、70%程度の達成度と評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
Rasの分子構造変化ダイナミクスを解析する上で、情報科学的な手法の適用が有効であることが判明したので、今後、これらの手法を取り入れた解析を実行する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
Ｘ線結晶解析が予定より早く進み、消耗品として予定していた費用に余剰が生じたため
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| 次年度使用額の使用計画 |
計算化学実験量が増えたため、人件費と物品費に使用するため
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