研究課題
慢性腎不全から腎透析にいたる患者の数は年々増加している。有機アニオントランスポーターSLCO4C1は腎不全時の原因であり腎不全治療のターゲットである。申請者は遺伝性腎疾患であるネフロン癆500家系について次世代シークエンサーを用いて全エクソン配列を解析したところ、SLCO4C1遺伝子異常患者が世界中で見つかり、幼少期から腎不全になることが明らかとなった。またSLCO4C1トランスジェニック腎不全モデルは腎機能が改善するが、腎不全時にはその発現は低下しておりSLCO4C1の発現調節が腎機能保持、透析導入延長をもたらすと考えられた。一方、CKDにおけるSLCO4C1の発現が低下のメカニズムはいまだ不明であった。そこで本研究では尿毒症物質がSLCO4C1の発現を低下させるのではないかという仮説を立てヒト近位尿細管由来細胞株であるHK-2細胞にCE-MSでヒトCKD時に蓄積する腎不全物質をそれぞれ含んだ培地で培養し、増殖抑制作用、エリスロポエチン産生抑制作用を目安に検討した。その結果、顕著にSLCO4C1の発現を低下させる３種類が見つかった。なかでもインドキシル硫酸はCKD患者での生理的な濃度でSLCO4C1 mRNA発現を抑制した。またインドキシル硫酸はまた腎臓に発現しているGATA転写因子群の中でGATA3の発現を濃度依存性に亢進させた。これらよりSLCO4C1の発現はGATA3により負に制御されており、インドキシル硫酸はGATA3の発現増強を介してSLCO4C1の発現を低下させることが示唆された。さらに我々はこれまでにインドキシル硫酸は直接GATA転写因子を介してエリスロポエチンの転写を抑制することを報告しており、インドール吸着剤ややGATA阻害薬による腎性貧血改善も含めた総合的なCKD治療法となる可能性が考えられた。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Kidney International
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J. Am. Soc. Nephrol.
巻: 27 ページ: 1925-1932
10.1681/ASN.2015060623
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doi: 10.1080/00498254.2016.1275880
